Terapia
I risultati di uno studio giapponese pubblicato sulla rivista Arthritis Care & Research (1) hanno dimostrato come lo switch terapeutico dalla formulazione endovena di tocilizumab a quella sottocute non influisca negativamente sull'efficacia e la sicurezza del trattamento di pazienti affetti da artrite reumatoide, purchè non eccessivamente sovrappeso.
Tali risultati suffragano le conclusioni di una review pubblicata il mese scorso sulla rivista Expert Opinion on Drug Safety (1), che aveva documentato la sostanziale equivalenza, in termini di efficacia e di sicurezza, delle due formulazioni di tocilizumab in pazienti con AR refrattari ad altre terapie.
Come è noto, Tocilizumab è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) ad essere stato approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Entrambe le versioni del farmaco (endovena e sottocute) sono state approvate sia dall’Fda sia dall’Ema per il trattamento dell’artrite reumatoide, sia come agenti singoli sia in combinazione con DMARD non biologici convenzionali come il metotressato.
La comprensione dell'impatto clinico dello switch terapeutico dalla formulazione endovena a quella sottocute ha risvolti importanti, sia con riferimento all'efficacia che alla sicurezza e alla tollerabiltà del trattamento.
Di qui il razionale dello studio, un trial clinico di non inferiorità multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, che ha reclutato 322 pazienti affette da AR che non avevano risposto in maniera adeguata al trattamento con metotressato (MTX), un DMARD standard, o a farmaci inibitori del TNF-alfa.
I pazienti reclutati erano in larga parte di sesso femminile, con un'età media di 52 anni e una durata media di malattia di almeno 8 anni. La conta media delle articolazioni tumefatte e dolenti era pari, rispettivamente, a 14 e 18, mentre il punteggio DAS28 (espressione dell'attività di malattia) era pari a 6,2.
In questo trial, le pazienti reclutate erano inizialmente trattate per 6 mesi con 162 mg di tocilizumab sottovcute. Dopo i primi 6 mesi, le pazienti sono state randomizzate al trattamento per altri 6 mesi con 8mg/kg di tocilizumab endovena a cadenza mensile (con l'aggiunta di una dose sottocutanea placebo a cadenza quindicinale) oppure al proseguimento del trattamento con una dose fissa (162 mg) di tocilizumab sottocute a cadenza quindicinale (con l'aggiunta di un trattamento placebo endovena a cadenza mensile). Dopo che i ricercatori avevano valutato gli effetti dello switch di trattamento a 24 settimane, tutti i pazienti entravano nella fase di estensione “in aperto” dello studio, della durata di 3 mesi, nel corso della quale erano tutti trattati con tocilizumab sottocute.
Le misure di efficacia del trial prevedevano, oltre alla valutazione del punteggio DAS28, la verifica della persistenza degli effetti positivi del trattamento a 6 e a 9 mesi.
I risultati hanno mostrato che i punteggi medi DAS28 erano simili in entrambi i gruppi di trattamento alla fine della fase di estensione in aperto del trial. Nel dettaglio, in quelli che erano andati incontro a switch terapeutico
dalla formulazione endovena a quella sottocute, il punteggio DAS-28 è stato pari a 2,5 dopo 6 mesi e si è mantenuto stabile (2,6) nei 3 mesi successivi allo switch. Nei pazienti che non avevano interrotto la terapia con la formulazione sottocute di tocilizumab, il punteggio medio DAS28 è stato pari, invece, a 2,7 a 6 mesi e a 2,6 dopo i 3 mesi della fase di estensione del trial “in aperto”.
Considerando l'indice CDAI (Clinical Disease Activity Index), i punteggi rilevati nei pazienti randimizzati al trattamento endovena erani pari ad 8 prima dello switch e ad 8,7 dopo 3 mesi di trattamento in aperto con tocilizumab sottocute, mentre i punteggi rilevati nei pazienti randomizzati al trattamento sottocute sono stati pari, rispettivamente, a 9,8 e 9,6.
La proporzione di pazienti che ha raggiunto gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 di miglioramento di malattia è stata pari, rispettivamente, all'88,8%, 68,1% e 41,3% a 6 mesi (85%, 66,9% e 36,9% a 9 mesi) nel gruppo sottoposto a switch terapeutico. Tra i pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, invece, gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 sono stati raggiunti, rispettivamente, dall'81,6%, 65,8% e 38,6% dei pazienti a 6 mesi e dall'86,1%, 65,8% e 39,9% a 9 mesi.
Quanto alla remissione di malattia (DAS28<2,6), l'endpoint in questione è stato raggiunto nei pazienti sottoposti a switch terapeutico dal 62,5 dei pazienti sia a 6 che a 9 mesi, mentre nei pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l'endpoint a 6 e a 9 mesi sono state pari, rispettivamente, al 50% e al 57%.
Un'analisi post-hoc ha mostrato come il peso corporeo influenzasse la possibilità che il paziente raggiungesse la condizione di remissione clinica di malattia. In particolare, è stato osservato che la condizione di remissione clinica è stata conservata, anche dopo switch terapeutico, nei soggetti aventi un peso
Non solo: nei pazienti con BMI> 25 kg/m2 il tasso di remissione è crollato dal 66,7% al 42,9%. L'attenzione dei ricercatori si è rivolta anche sulle concentrazioni a valle di tocilizumab, osservando come, nei pazienti di peso uguale o superiore a 70 kg, la percentuale di pazienti che manteneva concentrazioni ematiche di farmaco dopo switch dalla formulazione endovena a quella sottocutanea si riducesse dal 90,9% a 6 mesi al 45,9% a 9 mesi.
Nel commentare questi dati, i ricercatori ipotizzano che “...l'efficacia di un regime a dose fissa di tocilizumab in formulazione sottocutanea potrebbe essere ridotta in pazienti con AR di peso elevato”.
“Di conseguenza – suggeriscono gli autori – la somministrazione settimanale di tocilizumab in formulazione sottocutanea potrebbe essere utile per ripristinare concentrazioni ematiche del farmaco sufficienti nei pazienti in sovrappeso con risposta inadeguata al regime di somministrazione quindicinale sottocute del farmaco. Sono necessari, pertanto, studi disegnati ad hoc per rispondere a questa domanda”.
Passando alla safety, la situazione rilevata nella fase di estensione del trial “in aperto” è risultata a simile a quella osservata nella fase in doppio cieco, né sono stati rilevati nuovi segnali di farmacovigilanza. Come atteso, la reazione avversa (AE) maggiormente documentata è stata rappresentata da reazioni locali nei siti di iniezione sottocute, dopo switch dalle iniezioni in formulazione endovena, peraltro di lieve entità e tali da non determinare l'interruzione del trattamento. Solo un paziente in trattamento ha sviluppato autoanticorpi contro tocilizumab dopo switch terapeutico, senza interferire sulla risposta al trattamento.
Nel commentare i risultati, gli autori riconoscono che il loro studio risentiva di alcune limitaizioni metodologiche quali, ad esempio, la mancanza di dati a lungo termine dopo lo switch terapeutico dalla formulazione endovena.
Nel complesso, però, i dati disponibili suffragano la similarità di efficacia e sicurezza legata all'impiego della formulazione sottocute anziché di quella endovena di tocilizumab, con l'accortezza, alla luce dei dati disponibili e da confermare con ulteriori studi, di evitare l'impiego della formulazione sottocute in pazienti >70 kg.
Nicola Casella
1. Ogata A, et al "Results of switching from intravenous to subcutaneous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: extension of the MUSASHI study" Arthritis Care Res 2015; DOI: 10.1002/acr.22598.
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2. M. McLaughlin, A. Östör's. Safety of subcutaneous versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf. 2015; doi:10.1517/14740338.2015.998198.
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Artrite reumatoide, OK allo switch tocilizumab da endovena-sottocute
Tali risultati suffragano le conclusioni di una review pubblicata il mese scorso sulla rivista Expert Opinion on Drug Safety (1), che aveva documentato la sostanziale equivalenza, in termini di efficacia e di sicurezza, delle due formulazioni di tocilizumab in pazienti con AR refrattari ad altre terapie.
Come è noto, Tocilizumab è il primo anticorpo monoclonale umanizzato antagonista del recettore dell'interleuchina-6 (IL-6) ad essere stato approvato per l'uso in combinazione con metotressato o in monoterapia, per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Entrambe le versioni del farmaco (endovena e sottocute) sono state approvate sia dall’Fda sia dall’Ema per il trattamento dell’artrite reumatoide, sia come agenti singoli sia in combinazione con DMARD non biologici convenzionali come il metotressato.
La comprensione dell'impatto clinico dello switch terapeutico dalla formulazione endovena a quella sottocute ha risvolti importanti, sia con riferimento all'efficacia che alla sicurezza e alla tollerabiltà del trattamento.
Di qui il razionale dello studio, un trial clinico di non inferiorità multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, che ha reclutato 322 pazienti affette da AR che non avevano risposto in maniera adeguata al trattamento con metotressato (MTX), un DMARD standard, o a farmaci inibitori del TNF-alfa.
I pazienti reclutati erano in larga parte di sesso femminile, con un'età media di 52 anni e una durata media di malattia di almeno 8 anni. La conta media delle articolazioni tumefatte e dolenti era pari, rispettivamente, a 14 e 18, mentre il punteggio DAS28 (espressione dell'attività di malattia) era pari a 6,2.
In questo trial, le pazienti reclutate erano inizialmente trattate per 6 mesi con 162 mg di tocilizumab sottovcute. Dopo i primi 6 mesi, le pazienti sono state randomizzate al trattamento per altri 6 mesi con 8mg/kg di tocilizumab endovena a cadenza mensile (con l'aggiunta di una dose sottocutanea placebo a cadenza quindicinale) oppure al proseguimento del trattamento con una dose fissa (162 mg) di tocilizumab sottocute a cadenza quindicinale (con l'aggiunta di un trattamento placebo endovena a cadenza mensile). Dopo che i ricercatori avevano valutato gli effetti dello switch di trattamento a 24 settimane, tutti i pazienti entravano nella fase di estensione “in aperto” dello studio, della durata di 3 mesi, nel corso della quale erano tutti trattati con tocilizumab sottocute.
Le misure di efficacia del trial prevedevano, oltre alla valutazione del punteggio DAS28, la verifica della persistenza degli effetti positivi del trattamento a 6 e a 9 mesi.
I risultati hanno mostrato che i punteggi medi DAS28 erano simili in entrambi i gruppi di trattamento alla fine della fase di estensione in aperto del trial. Nel dettaglio, in quelli che erano andati incontro a switch terapeutico
dalla formulazione endovena a quella sottocute, il punteggio DAS-28 è stato pari a 2,5 dopo 6 mesi e si è mantenuto stabile (2,6) nei 3 mesi successivi allo switch. Nei pazienti che non avevano interrotto la terapia con la formulazione sottocute di tocilizumab, il punteggio medio DAS28 è stato pari, invece, a 2,7 a 6 mesi e a 2,6 dopo i 3 mesi della fase di estensione del trial “in aperto”.
Considerando l'indice CDAI (Clinical Disease Activity Index), i punteggi rilevati nei pazienti randimizzati al trattamento endovena erani pari ad 8 prima dello switch e ad 8,7 dopo 3 mesi di trattamento in aperto con tocilizumab sottocute, mentre i punteggi rilevati nei pazienti randomizzati al trattamento sottocute sono stati pari, rispettivamente, a 9,8 e 9,6.
La proporzione di pazienti che ha raggiunto gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 di miglioramento di malattia è stata pari, rispettivamente, all'88,8%, 68,1% e 41,3% a 6 mesi (85%, 66,9% e 36,9% a 9 mesi) nel gruppo sottoposto a switch terapeutico. Tra i pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, invece, gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 sono stati raggiunti, rispettivamente, dall'81,6%, 65,8% e 38,6% dei pazienti a 6 mesi e dall'86,1%, 65,8% e 39,9% a 9 mesi.
Quanto alla remissione di malattia (DAS28<2,6), l'endpoint in questione è stato raggiunto nei pazienti sottoposti a switch terapeutico dal 62,5 dei pazienti sia a 6 che a 9 mesi, mentre nei pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l'endpoint a 6 e a 9 mesi sono state pari, rispettivamente, al 50% e al 57%.
Un'analisi post-hoc ha mostrato come il peso corporeo influenzasse la possibilità che il paziente raggiungesse la condizione di remissione clinica di malattia. In particolare, è stato osservato che la condizione di remissione clinica è stata conservata, anche dopo switch terapeutico, nei soggetti aventi un peso
Non solo: nei pazienti con BMI> 25 kg/m2 il tasso di remissione è crollato dal 66,7% al 42,9%. L'attenzione dei ricercatori si è rivolta anche sulle concentrazioni a valle di tocilizumab, osservando come, nei pazienti di peso uguale o superiore a 70 kg, la percentuale di pazienti che manteneva concentrazioni ematiche di farmaco dopo switch dalla formulazione endovena a quella sottocutanea si riducesse dal 90,9% a 6 mesi al 45,9% a 9 mesi.
Nel commentare questi dati, i ricercatori ipotizzano che “...l'efficacia di un regime a dose fissa di tocilizumab in formulazione sottocutanea potrebbe essere ridotta in pazienti con AR di peso elevato”.
“Di conseguenza – suggeriscono gli autori – la somministrazione settimanale di tocilizumab in formulazione sottocutanea potrebbe essere utile per ripristinare concentrazioni ematiche del farmaco sufficienti nei pazienti in sovrappeso con risposta inadeguata al regime di somministrazione quindicinale sottocute del farmaco. Sono necessari, pertanto, studi disegnati ad hoc per rispondere a questa domanda”.
Passando alla safety, la situazione rilevata nella fase di estensione del trial “in aperto” è risultata a simile a quella osservata nella fase in doppio cieco, né sono stati rilevati nuovi segnali di farmacovigilanza. Come atteso, la reazione avversa (AE) maggiormente documentata è stata rappresentata da reazioni locali nei siti di iniezione sottocute, dopo switch dalle iniezioni in formulazione endovena, peraltro di lieve entità e tali da non determinare l'interruzione del trattamento. Solo un paziente in trattamento ha sviluppato autoanticorpi contro tocilizumab dopo switch terapeutico, senza interferire sulla risposta al trattamento.
Nel commentare i risultati, gli autori riconoscono che il loro studio risentiva di alcune limitaizioni metodologiche quali, ad esempio, la mancanza di dati a lungo termine dopo lo switch terapeutico dalla formulazione endovena.
Nel complesso, però, i dati disponibili suffragano la similarità di efficacia e sicurezza legata all'impiego della formulazione sottocute anziché di quella endovena di tocilizumab, con l'accortezza, alla luce dei dati disponibili e da confermare con ulteriori studi, di evitare l'impiego della formulazione sottocute in pazienti >70 kg.
Nicola Casella
1. Ogata A, et al "Results of switching from intravenous to subcutaneous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: extension of the MUSASHI study" Arthritis Care Res 2015; DOI: 10.1002/acr.22598.
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2. M. McLaughlin, A. Östör's. Safety of subcutaneous versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf. 2015; doi:10.1517/14740338.2015.998198.
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