Attualità
A Boston, al congresso annuale dell’American College of Rheumatology (ACR), sono stati presentati i risultati top-line di due studi clinici pivotal di fase III che indagano le potenzialità della combinazione tra lesinurad, e l’allopurinolo, una molecola capace di inibire la xantina ossidasi (XO). Sviluppato da AstraZeneca, lesinurad è un inibitore selettivo per il riassorbimento dell’acido urico (SURI)
I risultati dimostrano come circa il doppio dei pazienti abbia raggiunto l'endpoint primario, con una percentuale più elevata e statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto i livelli sierici di acido urico prefissati di <6,0 mg/dL a 6 mesi, rispetto a quelli trattati con il solo allopurinolo1. Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore dell'acido urico (URAT1) nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo in tal modo l’acido urico sierico1.
I due studi di fase III CLEAR1 e CLEAR2 hanno esaminato lesinurad (200 mg o 400 mg per via orale) in combinazione con l’allopurinolo in pazienti sintomatici affetti da gotta non in grado di raggiungere i livelli sierici di acido urico prefissati con il solo utilizzo dell’allopurinolo1.
In entrambi gli studi clinici la combinazione di lesinurad da 200 mg e da 400 mg con l’allopurinolo ha raggiunto l'endpoint primario con una percentuale più elevata e statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto i livelli sierici di acido urico prefissati di <6,0 mg/dL a 6 mesi, rispetto a quelli trattati con il solo allopurinolo (CLEAR1 – 28%, 54% e 59%; CLEAR2 – 23%, 55% e 67% per allopurinolo da solo, lesinurad 200 mg + allopurinolo e lesinurad 400 mg + allopurinolo, rispettivamente (p <0,0001)). Tra i principali endpoint secondari (tassi medi di riacutizzazione della gotta e pazienti con completa risoluzione dei depositi di acido urico) non sono state osservate differenze significative per i tassi medi di riacutizzazione della gotta (dalla fine del 6° mese al 12°) o per i pazienti con completa risoluzione dei depositi di acido urico (tophi)1.
“Negli ultimi 30 anni non sono stati compiuti molti progressi nelle opzioni di trattamento per i milioni di pazienti che non riescono a raggiungere i livelli sierici di acido urico prefissati nell’attuale standard terapeutico con il solo allopurinolo”, ha dichiarato Kenneth G. Saag, professore di Medicina presso l'Università dell'Alabama, a Birmingham, e principale ricercatore dello studio. “I risultati di questo ampio studio clinico di fase III, primo nel suo genere, dimostrano il potenziale della terapia combinata con lesinurad di fornire una futura opzione di trattamento nei pazienti affetti da gotta trattati con il solo allopurinolo cui occorre una terapia aggiuntiva”.
“I risultato ottenuti con gli studi CLEAR1 e CLEAR2 sono molto incoraggianti, perché dimostrano come, grazie alla terapia combinata di lesinurad e allopurinolo, circa il doppio dei pazienti raggiunga i livelli sierici di acido urico prefissati rispetto allo standard di cura attuale con il solo allopurinolo. Si tratta di risultati significativi se si considera che, solo in Italia, 500 mila persone sono colpite da gotta, soprattutto uomini oltre i 40 anni e donne in post-menopausa, mentre almeno altri 5 milioni di individui presentano elevati livelli di acido urico nel sangue (iperuricemia) e potrebbero dunque svilupparla”, ha dichiarato Gilberto Riggi, Direttore Medico di AstraZeneca Italia.
L’obiettivo di tutti i trattamenti terapeutici per ridurre l’urato è quello di diminuire i livelli sierici di acido urico, in modo da rispettare gli obiettivi raccomandati2. Le linee guida terapeutiche internazionali dell’American College of Rheumatology (ACR) e della European League Against Rheumatism (EULAR) raccomandano il raggiungimento di livelli sierici di acido urico prefissati a un minimo di <6.0 mg/dL in tutti i pazienti affetti da gotta e spesso a <5,0 mg/dL nei pazienti affetti da gotta con una maggiore gravità della malattia e un maggiore carico di urato, come quelli che presentano depositi di acido urico (tophi)2,3.
I tre effetti collaterali più comunemente segnalati negli studi CLEAR1 e CLEAR2 nei pazienti trattati con lesinurad in combinazione con l’allopurinolo sono stati infezione delle alte vie respiratorie, rinofaringite e mal di schiena. L'incidenza di eventi collaterali correlati alla funzionalità renale (compresi gli eventi gravi) e l'incidenza di calcoli renali con lesinurad da 200 mg associato ad allopurinolo è risultata paragonabile a quella del placebo associato ad allopurinolo1. L'incidenza di eventi collaterali correlati alla funzionalità renale e l'incidenza di calcoli renali è stata più alta con lesinurad da 400 mg associato ad allopurinolo1. Sono stati osservati aumenti di creatinina nel siero, che si sono risolti nella maggior parte dei casi senza l’interruzione del farmaco sperimentale1.
Studi clinici
CLEAR1 e CLEAR2 (combinazione di lesinurad con allopurinolo in pazienti che rispondono in maniera non sufficiente) sono studi multicentrici, randomizzati, della durata di 12 mesi (rispettivamente negli Stati Uniti e a livello mondiale), controllati con placebo (rispettivamente n= 603 e n= 610) per confrontare l’efficacia e la sicurezza di lesinurad (da 200 mg e da 400 mg una volta al giorno) aggiunto alle attuali dosi di allopurinolo stabili e appropriate dal punto di vista medico di ogni paziente (almeno 300 mg al giorno e almeno 200 mg al giorno per pazienti con insufficienza renale moderata) rispetto al placebo associato all'allopurinolo1. I pazienti inseriti negli studi CLEAR1 e CLEAR2 presentavano livelli sierici superiori di acido urico e avevano anche subito almeno due riacutizzazioni della gotta nei 12 mesi precedenti la randomizzazione1.
I pazienti che hanno completato gli studi clinici randomizzati di fase III hanno avuto la possibilità di iscriversi in due studi clinici di estensione non controllati in corso e in aperto per continuare a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata di lesinurad da 200 mg e da 400 mg con gli inibitori della XO.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
1. Saag, K, et al. “Lesinurad, a Novel Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Two Phase III Clinical Trials: Combination Study of Lesinurad in Allopurinol Standard of Care Inadequate Responders (CLEAR 1 and 2).” American College of Rheumatology (ACR) 2014. Abstract #L10.
2. Khanna D, Fitzgerald J, Khanna P, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and
pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis CareRes.
2012;64:1431-46.
3. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65;1312-1324.
4. Doghramji P, et al. Hyperuricemia and Gout. New Concepts in Diagnosis and Management. Postgraduate Medicine. 2012;124(6):98-109.
5. E.U.R. Smith et al. / Best Practice & Research Clinical Rheumatology 24 (2010) 811–827.
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Gotta, lesinurad più allopurinolo raddoppia la risposta clinica
I risultati dimostrano come circa il doppio dei pazienti abbia raggiunto l'endpoint primario, con una percentuale più elevata e statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto i livelli sierici di acido urico prefissati di <6,0 mg/dL a 6 mesi, rispetto a quelli trattati con il solo allopurinolo1. Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore dell'acido urico (URAT1) nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo in tal modo l’acido urico sierico1.
I due studi di fase III CLEAR1 e CLEAR2 hanno esaminato lesinurad (200 mg o 400 mg per via orale) in combinazione con l’allopurinolo in pazienti sintomatici affetti da gotta non in grado di raggiungere i livelli sierici di acido urico prefissati con il solo utilizzo dell’allopurinolo1.
In entrambi gli studi clinici la combinazione di lesinurad da 200 mg e da 400 mg con l’allopurinolo ha raggiunto l'endpoint primario con una percentuale più elevata e statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto i livelli sierici di acido urico prefissati di <6,0 mg/dL a 6 mesi, rispetto a quelli trattati con il solo allopurinolo (CLEAR1 – 28%, 54% e 59%; CLEAR2 – 23%, 55% e 67% per allopurinolo da solo, lesinurad 200 mg + allopurinolo e lesinurad 400 mg + allopurinolo, rispettivamente (p <0,0001)). Tra i principali endpoint secondari (tassi medi di riacutizzazione della gotta e pazienti con completa risoluzione dei depositi di acido urico) non sono state osservate differenze significative per i tassi medi di riacutizzazione della gotta (dalla fine del 6° mese al 12°) o per i pazienti con completa risoluzione dei depositi di acido urico (tophi)1.
“Negli ultimi 30 anni non sono stati compiuti molti progressi nelle opzioni di trattamento per i milioni di pazienti che non riescono a raggiungere i livelli sierici di acido urico prefissati nell’attuale standard terapeutico con il solo allopurinolo”, ha dichiarato Kenneth G. Saag, professore di Medicina presso l'Università dell'Alabama, a Birmingham, e principale ricercatore dello studio. “I risultati di questo ampio studio clinico di fase III, primo nel suo genere, dimostrano il potenziale della terapia combinata con lesinurad di fornire una futura opzione di trattamento nei pazienti affetti da gotta trattati con il solo allopurinolo cui occorre una terapia aggiuntiva”.
“I risultato ottenuti con gli studi CLEAR1 e CLEAR2 sono molto incoraggianti, perché dimostrano come, grazie alla terapia combinata di lesinurad e allopurinolo, circa il doppio dei pazienti raggiunga i livelli sierici di acido urico prefissati rispetto allo standard di cura attuale con il solo allopurinolo. Si tratta di risultati significativi se si considera che, solo in Italia, 500 mila persone sono colpite da gotta, soprattutto uomini oltre i 40 anni e donne in post-menopausa, mentre almeno altri 5 milioni di individui presentano elevati livelli di acido urico nel sangue (iperuricemia) e potrebbero dunque svilupparla”, ha dichiarato Gilberto Riggi, Direttore Medico di AstraZeneca Italia.
L’obiettivo di tutti i trattamenti terapeutici per ridurre l’urato è quello di diminuire i livelli sierici di acido urico, in modo da rispettare gli obiettivi raccomandati2. Le linee guida terapeutiche internazionali dell’American College of Rheumatology (ACR) e della European League Against Rheumatism (EULAR) raccomandano il raggiungimento di livelli sierici di acido urico prefissati a un minimo di <6.0 mg/dL in tutti i pazienti affetti da gotta e spesso a <5,0 mg/dL nei pazienti affetti da gotta con una maggiore gravità della malattia e un maggiore carico di urato, come quelli che presentano depositi di acido urico (tophi)2,3.
I tre effetti collaterali più comunemente segnalati negli studi CLEAR1 e CLEAR2 nei pazienti trattati con lesinurad in combinazione con l’allopurinolo sono stati infezione delle alte vie respiratorie, rinofaringite e mal di schiena. L'incidenza di eventi collaterali correlati alla funzionalità renale (compresi gli eventi gravi) e l'incidenza di calcoli renali con lesinurad da 200 mg associato ad allopurinolo è risultata paragonabile a quella del placebo associato ad allopurinolo1. L'incidenza di eventi collaterali correlati alla funzionalità renale e l'incidenza di calcoli renali è stata più alta con lesinurad da 400 mg associato ad allopurinolo1. Sono stati osservati aumenti di creatinina nel siero, che si sono risolti nella maggior parte dei casi senza l’interruzione del farmaco sperimentale1.
Studi clinici
CLEAR1 e CLEAR2 (combinazione di lesinurad con allopurinolo in pazienti che rispondono in maniera non sufficiente) sono studi multicentrici, randomizzati, della durata di 12 mesi (rispettivamente negli Stati Uniti e a livello mondiale), controllati con placebo (rispettivamente n= 603 e n= 610) per confrontare l’efficacia e la sicurezza di lesinurad (da 200 mg e da 400 mg una volta al giorno) aggiunto alle attuali dosi di allopurinolo stabili e appropriate dal punto di vista medico di ogni paziente (almeno 300 mg al giorno e almeno 200 mg al giorno per pazienti con insufficienza renale moderata) rispetto al placebo associato all'allopurinolo1. I pazienti inseriti negli studi CLEAR1 e CLEAR2 presentavano livelli sierici superiori di acido urico e avevano anche subito almeno due riacutizzazioni della gotta nei 12 mesi precedenti la randomizzazione1.
I pazienti che hanno completato gli studi clinici randomizzati di fase III hanno avuto la possibilità di iscriversi in due studi clinici di estensione non controllati in corso e in aperto per continuare a valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata di lesinurad da 200 mg e da 400 mg con gli inibitori della XO.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
1. Saag, K, et al. “Lesinurad, a Novel Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Two Phase III Clinical Trials: Combination Study of Lesinurad in Allopurinol Standard of Care Inadequate Responders (CLEAR 1 and 2).” American College of Rheumatology (ACR) 2014. Abstract #L10.
2. Khanna D, Fitzgerald J, Khanna P, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and
pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis CareRes.
2012;64:1431-46.
3. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65;1312-1324.
4. Doghramji P, et al. Hyperuricemia and Gout. New Concepts in Diagnosis and Management. Postgraduate Medicine. 2012;124(6):98-109.
5. E.U.R. Smith et al. / Best Practice & Research Clinical Rheumatology 24 (2010) 811–827.
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