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Un polimorfismo germinale e codificante (rs2230926) di TNFAIP3 (A20), una proteina gatekeeper centrale nell'attivazione di NF-kB, sembra associato ad un innalzamento fino a 3 volte del rischio di insorgenza di linfoma associato alla sindrome di Sjogren.
Questi i risultati di uno studio inglese di recente pubblicazione sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases.
La Sindrome di Sjögren è una malattia cronica e sistemica la cui prevalenza, nell’ambito delle malattie reumatiche, è seconda soltanto all’artrite reumatoide.
Le manifestazioni principali della Sindrome di Sjögren sono occhi e bocca asciutta, conseguenze del danno mediato dal sistema immunitario e della disfunzione delle ghiandole lacrimali e salivari.
Inoltre, la sindrome si associa ad un più elevato rischio di linfoma: il tasso standardizzato di incidenza, infatti, può oscillare da 7,1 fino a 15,57 (2).
rs2230926 è un polimorfismo a singolo nucleotide del gene TNFAIP3. Quest'ultimo codifica la sintesi della proteina A20, che ha un ruolo chiave nei processi immunologici in quanto agisce da proteina “gatekeeper” dell'attivazione di NF-kB. L'attivazione di questo fattore di trascrizione rappresenta il meccanismo responsabile dell'attivazione a livello cellulare.
Pertanto, i meccanismi coinvolti nel suo controllo potrebbero essere critici sia nello sviluppo di autoimmunità che di linfomi.
Per verificare questa ipotesi, già soddisfatta in una coorte di pazienti francesi, gli autori del nuovo studio hanno cercato di confermare l'associazione sopramenzionata reclutando 2 coorti di pazienti: una costituita da pazienti britannici, l'altra da francesi.
Per la coorte britannica hanno preso in considerazione 308 controlli e 590 pazienti con sindrome primaria di Sjogren, registrati (questi ultimi) presso l'UK Primary Sjogren Syndrome Registry. Di questi 590 pazienti, 31 avevano una storia di linfoma.
La coorte francese, invece, era costituita da 448 controlli e 589 pazienti con sindrome di Sjogren (di questi ultimi, 47 avevano una storia di linfoma).
Una volta reclutati nello studio, i ricercatori hanno provveduto all'estrazione del DNA germinale, effettuata su campioni di sangue intero per i soggetti inclusi nella coorte britannica e su cellule ematiche mononucleate per quelli appartenenti alla coorte francese.
Su 78 casi di linfoma, 73 erano da ascrivere a linfoma delle cellule B non-Hodgkin, 4 a linfoma di Hodgkin e uno a micosi fungoide.
In entrambe le coorti, il polimorfismo rs2230926 missense (responsabile della sostituzione di una
tripletta che codifica per un amminoacido con una tripletta diversa che pero’ codifica per un diverso amminoacido) non è risultato associato con la sindrome primaria di Sjogren. Nello specifico, nella coorte britannica il 7,14% dei controlli era portatore del polimorfismo rs2230926G rispetto all'8,64% dei pazienti con sindrome primaria di Sjogren. Nella coorte francese, invece, il 12,05% dei controlli e il 12,90% dei casi (pazienti) era portatore del polimorfismo rs2230926G.
Tuttavia, la variante polimorfica sopra citata è risultata associata in modo statisticamente significativo con lo sviluppo di linfoma nei pazienti con sindrome primaria di Sjogren (OR 2,74, IC95%=1,07-7,03; P=0,0423) rispetto ai pazienti con sindrome primaria di Sjogren senza linfoma. Tale associazione è stata confermata anche rispetto ai controlli sani (OR 3,12, IC95%=1,16-8,41; P=0,0314).
I risultati di una metanalisi delle due coorti dello studio hanno mostrato che la variante polimorfica rs2230926G era presente in una percentuale di controlli pari al 10,05%, a fronte del 10,77% dei pazienti affetti da sindrome primaria di Sjogren e del 21,79% di pazienti con linfoma associato a Sjogren.
Inoltre, anche la metanalisi ha confermato l'esistenza di un'associazione tra la variante polimorfica di rs2230926 e l'insorgenza di linfoma in pazienti con sindrome primaria di Sjogren (OR 2,48, IC95%= 1,07-7,03, P=0,0037) rispetto ai pazienti con Sjogren senza linfoma e ai controlli sani (OR 2,60, IC95%=1,91-3,53, P=0,0031).
Nel commentare i risultati, gli autori ricordano come “...l'analisi multivariata prevista nello studio, che includeva solo i predittori biologici stabili di linfoma, suffraga l'ipotesi di un ruolo indipendente della variante del gene TNFAIP3 sull'insorgenza di linfoma associato alla sindrome di Sjogren. Tuttavia, quando si prendevano in considerazione anche i predittori clinici classici di malattia, la variante genica polimorfica non era più associata in modo indipendente al rischio oncologico, pur in assenza di una sufficiente potenza statistica di questa osservazione.”
“Nel complesso – concludono gli autori – i risultati non suggeriscono lo screening del polimorfismo sopracitato in tutti i pazienti affetti da sindrome di Sjogren, ma quanto meno gettano nuova luce sui meccanismi di sviluppo di linfomi in questa patologia autoimmunitaria”.
Bibliografia
1) Nocturne G, et al "Germline variation of TNFAIP3 in primary Sjogren's syndrome-associated lymphoma" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10/1136/annrheumdis-2015-20771.
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2) Nocturne G et al. Sjogren syndrome-associated lymphomas: an update on pathogenesis and management. Br J Haematol 2015;168:317–27.
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Individuato polimorfismo genetico legato a rischio elevato di linfoma associato a Sjogren
Questi i risultati di uno studio inglese di recente pubblicazione sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases.
La Sindrome di Sjögren è una malattia cronica e sistemica la cui prevalenza, nell’ambito delle malattie reumatiche, è seconda soltanto all’artrite reumatoide.
Le manifestazioni principali della Sindrome di Sjögren sono occhi e bocca asciutta, conseguenze del danno mediato dal sistema immunitario e della disfunzione delle ghiandole lacrimali e salivari.
Inoltre, la sindrome si associa ad un più elevato rischio di linfoma: il tasso standardizzato di incidenza, infatti, può oscillare da 7,1 fino a 15,57 (2).
rs2230926 è un polimorfismo a singolo nucleotide del gene TNFAIP3. Quest'ultimo codifica la sintesi della proteina A20, che ha un ruolo chiave nei processi immunologici in quanto agisce da proteina “gatekeeper” dell'attivazione di NF-kB. L'attivazione di questo fattore di trascrizione rappresenta il meccanismo responsabile dell'attivazione a livello cellulare.
Pertanto, i meccanismi coinvolti nel suo controllo potrebbero essere critici sia nello sviluppo di autoimmunità che di linfomi.
Per verificare questa ipotesi, già soddisfatta in una coorte di pazienti francesi, gli autori del nuovo studio hanno cercato di confermare l'associazione sopramenzionata reclutando 2 coorti di pazienti: una costituita da pazienti britannici, l'altra da francesi.
Per la coorte britannica hanno preso in considerazione 308 controlli e 590 pazienti con sindrome primaria di Sjogren, registrati (questi ultimi) presso l'UK Primary Sjogren Syndrome Registry. Di questi 590 pazienti, 31 avevano una storia di linfoma.
La coorte francese, invece, era costituita da 448 controlli e 589 pazienti con sindrome di Sjogren (di questi ultimi, 47 avevano una storia di linfoma).
Una volta reclutati nello studio, i ricercatori hanno provveduto all'estrazione del DNA germinale, effettuata su campioni di sangue intero per i soggetti inclusi nella coorte britannica e su cellule ematiche mononucleate per quelli appartenenti alla coorte francese.
Su 78 casi di linfoma, 73 erano da ascrivere a linfoma delle cellule B non-Hodgkin, 4 a linfoma di Hodgkin e uno a micosi fungoide.
In entrambe le coorti, il polimorfismo rs2230926 missense (responsabile della sostituzione di una
tripletta che codifica per un amminoacido con una tripletta diversa che pero’ codifica per un diverso amminoacido) non è risultato associato con la sindrome primaria di Sjogren. Nello specifico, nella coorte britannica il 7,14% dei controlli era portatore del polimorfismo rs2230926G rispetto all'8,64% dei pazienti con sindrome primaria di Sjogren. Nella coorte francese, invece, il 12,05% dei controlli e il 12,90% dei casi (pazienti) era portatore del polimorfismo rs2230926G.
Tuttavia, la variante polimorfica sopra citata è risultata associata in modo statisticamente significativo con lo sviluppo di linfoma nei pazienti con sindrome primaria di Sjogren (OR 2,74, IC95%=1,07-7,03; P=0,0423) rispetto ai pazienti con sindrome primaria di Sjogren senza linfoma. Tale associazione è stata confermata anche rispetto ai controlli sani (OR 3,12, IC95%=1,16-8,41; P=0,0314).
I risultati di una metanalisi delle due coorti dello studio hanno mostrato che la variante polimorfica rs2230926G era presente in una percentuale di controlli pari al 10,05%, a fronte del 10,77% dei pazienti affetti da sindrome primaria di Sjogren e del 21,79% di pazienti con linfoma associato a Sjogren.
Inoltre, anche la metanalisi ha confermato l'esistenza di un'associazione tra la variante polimorfica di rs2230926 e l'insorgenza di linfoma in pazienti con sindrome primaria di Sjogren (OR 2,48, IC95%= 1,07-7,03, P=0,0037) rispetto ai pazienti con Sjogren senza linfoma e ai controlli sani (OR 2,60, IC95%=1,91-3,53, P=0,0031).
Nel commentare i risultati, gli autori ricordano come “...l'analisi multivariata prevista nello studio, che includeva solo i predittori biologici stabili di linfoma, suffraga l'ipotesi di un ruolo indipendente della variante del gene TNFAIP3 sull'insorgenza di linfoma associato alla sindrome di Sjogren. Tuttavia, quando si prendevano in considerazione anche i predittori clinici classici di malattia, la variante genica polimorfica non era più associata in modo indipendente al rischio oncologico, pur in assenza di una sufficiente potenza statistica di questa osservazione.”
“Nel complesso – concludono gli autori – i risultati non suggeriscono lo screening del polimorfismo sopracitato in tutti i pazienti affetti da sindrome di Sjogren, ma quanto meno gettano nuova luce sui meccanismi di sviluppo di linfomi in questa patologia autoimmunitaria”.
Bibliografia
1) Nocturne G, et al "Germline variation of TNFAIP3 in primary Sjogren's syndrome-associated lymphoma" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10/1136/annrheumdis-2015-20771.
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2) Nocturne G et al. Sjogren syndrome-associated lymphomas: an update on pathogenesis and management. Br J Haematol 2015;168:317–27.
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