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Livelli sierici iniziali elevati di interferone-alfa sono in grado di aiutare i clinici ad identificare un sottogruppo di pazienti con LES clinicamente in remissione, ma a maggior rischio di recidive. E' quanto dimostrano i risultati di uno studio francese recentemente pubblicato su ARD, che ha dimostrato come livelli elevati di interferone-alfa siano associati ad un rischio pressochè quadruplicato di recidiva di LES entro un anno.
Razionale e disegno dello studio
Il raggiungimento della remissione è diventato un obiettivo prioritario nel trattamento del LES, in quanto è stato dimostrato che tale obiettivo è in grado di aiutare a ridurre il danno d''organo associato alla malattia e di minimizzare il rischio di recidive.
Sono state proposte molte definizioni di remissione per il LES: una consensus internazionale ne ha suggerito una che include un punteggio SLEDAI (SLE Disease Activity Index) uguale a zero in associazione alla normalizzazione di alcuni parametri di laboratorio, come la presenza di anticorpi anti-dsDNA e del complemento.
Va anche detto, però, aggiungono i ricercatori nell'introduzione al lavoro, che le misure summenzionate di attività di malattia non si sono rivelate utili alla predizione degli episodi di recidiva del lupus.
Molti autori hanno postulato che l'alterazione dei livelli di espressione degli interferoni, in particolare di interferone-alfa, sarebbe una causa determinante delle anomalie immunologiche osservate nel LES.
In passato, sono stati effettuati vari tentativi di inclusione della misurazione dei livelli di interferoni nella valutazione di malattia, sulla base della valutazione dell'espressione di geni da loro stimolati. A tutt'oggi, però, la tecnologia richiesta per compiere questa valutazione non è stata standardizzata e, pertanto, non è disponibile nella pratica clinica di routine.
L'interesse per l'argomento è stato recentemente ravvivato a seguito dell'introduzione di un nuovo saggio immunologico digitale che permette una quantificazione diretta di interferone-alfa a concentrazioni fisiologiche, che sembra rimuovere gli ostacoli delle tecniche sopra menzionate.
Sulla base di questa novità tecnologica è stato implementato il nuovo studio, che si è posto l'obiettivo di esplorare la possibilità di migliorare la prognosi di malattia includendo la misurazione di interferone nella valutazione della remissione.
La ricerca, condotta a Parigi tra il 2014 e il 2017, ha categorizzato i pazienti nel modo seguente:
- remissione completa fuori dal periodo di trattamento, identificata da un punteggio SLEDAI pari a zero, assenza d'impiego di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori, assenza di autoanticorpi dsDNA o riduzione della presenza di complemento
- remissione clinica fuori dal periodo di trattamento, definita da un punteggio SLEDAI pari a zero e dall'assenza d'impiego di CS o farmaci immunosoppressori, ma prevedeva la presenza di anticorpi anti-dsDNA e/o bassi livelli del complemento
- remissione completa in trattamento, identificata da un punteggio SLEDAI pari a zero e assenza di autoanticorpi dsDNA o bassi livelli del complemento, ma da impiego di prednisone a dosaggi compresi tra 1 e 5 mg/die e di immunosoppressori
- remissione clinica in trattamento, simile alla remissione completa in trattamento, eccezion fatta per individuazione di autoanticorpi dsDNA e/o livelli ridotti di complemento)
Su 254 pazienti in remissione, il 33,9% era in remissione completa fuori dal periodo di trattamento, il 23,2% era in remissione completa in trattamento, il 18,5% era in remissione clinica fuori dal periodo di trattamento e il 24,4% era in remissione clinica in trattamento.
La durata della remissione era inferiore ad un anno nel 26,3% dei pazienti, compresa tra 1 e 5 anni nel 39,8% dei casi e superiore a 5 anni nel 33,9% dei pazienti.
Il tasso più elevato di livelli consistenti di interferone-alfa è stato osservato in pazienti in remissione clinica in trattamento (41,9%) e in quelli in remissione clinica fuori dal periodo di trattamento (38,3%) vs. 16,3% di quelli in remissione completa fuori dal periodo di trattamento.
Duecentocinquanta pazienti in remissione sono stati seguiti per un anni ed inclusi nell'analisi. Si sono sviluppate recidive di malattia nel 9,6% dei pazienti, dopo una mediana di 141 giorni, e il 37,5% di questi episodi di recidiva sono stati classificati come “severi”.
Risultati principali
Su 250 pazienti con LES in remissione, il 26% mostrava livelli sierici eccezionalmente elevati di interferone-alfa al basale.
All'analisi multivariata, inoltre, è emerso che tali livelli anomali erano indipendentemente associati ad un rischio 4 volte più elevato di recidiva di malattia ad un anno (HR=4; IC95%=1,7-9,6, p=0,002).
Tra i fattori associati ad una riduzione del rischio di recidive vi erano un'età inferiore ai 40 anni (HR=0,4; IC95%=0,2-0,9, p=0,02) e una durata di malattia inferiore a 10 anni (HR=0,2, IC95%=0,1-0,6, p=0,003).
Anche la durata della remissione ha mostrato un effetto apparentemente protettivo, con un HR pari a 0,6 (IC95%=0,5-0,8, p=0,0002) per ciascun anno di remissione.
All'analisi multivariata, comunque, solo la presenza di livelli anomali di interferone-alfa al basale e la durata della remissione sono rimasti indipendentemente associati al rischio di recidive di malattia.
Implicazioni dello studio
La presenza persistente di interferone-alfa potrebbe non essere semplicemente un marker di attività di malattia durante la remissione apparente, ma avere anche un ruolo patogenetico nella malattia: “La sovraespressione di interferone-alfa – ricordano i ricercatori – potrebbe dare conto della presenza di fatigue cronica, depressione e riduzione del sonno secondarie alla stimolazione del metabolismo della dopamina ad opera di interferone-alfa nel sistema nervoso centrale”.
“Non si può escludere, pertanto – continuano – che l'interferone-alfa possa partecipare ad alcuni processi legati all'accelerazione dell'aterosclerosi vista nel LES, come il danno delle cellule endoteliali”.
“Questi dati, perciò – concludono gli autori dello studio – suggeriscono che, per i pazienti in remissione clinica, il ritorno dei livelli sierici di interferone-alfa alla normalità potrebbe diventare uno dei prossimi goal di trattamento in questi pazienti”.
NC
Bibliografia
Mathian A, et al "Ultrasensitive serum interferon-α quantification during SLE remission identifies patients at risk for relapse" Ann Rheum Dis 2019; doi:10.1136/annrheumdis-2019-215571.
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Lupus, rischio recidive si innalza in presenza di livelli sierici elevati di interferone
Razionale e disegno dello studio
Il raggiungimento della remissione è diventato un obiettivo prioritario nel trattamento del LES, in quanto è stato dimostrato che tale obiettivo è in grado di aiutare a ridurre il danno d''organo associato alla malattia e di minimizzare il rischio di recidive.
Sono state proposte molte definizioni di remissione per il LES: una consensus internazionale ne ha suggerito una che include un punteggio SLEDAI (SLE Disease Activity Index) uguale a zero in associazione alla normalizzazione di alcuni parametri di laboratorio, come la presenza di anticorpi anti-dsDNA e del complemento.
Va anche detto, però, aggiungono i ricercatori nell'introduzione al lavoro, che le misure summenzionate di attività di malattia non si sono rivelate utili alla predizione degli episodi di recidiva del lupus.
Molti autori hanno postulato che l'alterazione dei livelli di espressione degli interferoni, in particolare di interferone-alfa, sarebbe una causa determinante delle anomalie immunologiche osservate nel LES.
In passato, sono stati effettuati vari tentativi di inclusione della misurazione dei livelli di interferoni nella valutazione di malattia, sulla base della valutazione dell'espressione di geni da loro stimolati. A tutt'oggi, però, la tecnologia richiesta per compiere questa valutazione non è stata standardizzata e, pertanto, non è disponibile nella pratica clinica di routine.
L'interesse per l'argomento è stato recentemente ravvivato a seguito dell'introduzione di un nuovo saggio immunologico digitale che permette una quantificazione diretta di interferone-alfa a concentrazioni fisiologiche, che sembra rimuovere gli ostacoli delle tecniche sopra menzionate.
Sulla base di questa novità tecnologica è stato implementato il nuovo studio, che si è posto l'obiettivo di esplorare la possibilità di migliorare la prognosi di malattia includendo la misurazione di interferone nella valutazione della remissione.
La ricerca, condotta a Parigi tra il 2014 e il 2017, ha categorizzato i pazienti nel modo seguente:
- remissione completa fuori dal periodo di trattamento, identificata da un punteggio SLEDAI pari a zero, assenza d'impiego di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori, assenza di autoanticorpi dsDNA o riduzione della presenza di complemento
- remissione clinica fuori dal periodo di trattamento, definita da un punteggio SLEDAI pari a zero e dall'assenza d'impiego di CS o farmaci immunosoppressori, ma prevedeva la presenza di anticorpi anti-dsDNA e/o bassi livelli del complemento
- remissione completa in trattamento, identificata da un punteggio SLEDAI pari a zero e assenza di autoanticorpi dsDNA o bassi livelli del complemento, ma da impiego di prednisone a dosaggi compresi tra 1 e 5 mg/die e di immunosoppressori
- remissione clinica in trattamento, simile alla remissione completa in trattamento, eccezion fatta per individuazione di autoanticorpi dsDNA e/o livelli ridotti di complemento)
Su 254 pazienti in remissione, il 33,9% era in remissione completa fuori dal periodo di trattamento, il 23,2% era in remissione completa in trattamento, il 18,5% era in remissione clinica fuori dal periodo di trattamento e il 24,4% era in remissione clinica in trattamento.
La durata della remissione era inferiore ad un anno nel 26,3% dei pazienti, compresa tra 1 e 5 anni nel 39,8% dei casi e superiore a 5 anni nel 33,9% dei pazienti.
Il tasso più elevato di livelli consistenti di interferone-alfa è stato osservato in pazienti in remissione clinica in trattamento (41,9%) e in quelli in remissione clinica fuori dal periodo di trattamento (38,3%) vs. 16,3% di quelli in remissione completa fuori dal periodo di trattamento.
Duecentocinquanta pazienti in remissione sono stati seguiti per un anni ed inclusi nell'analisi. Si sono sviluppate recidive di malattia nel 9,6% dei pazienti, dopo una mediana di 141 giorni, e il 37,5% di questi episodi di recidiva sono stati classificati come “severi”.
Risultati principali
Su 250 pazienti con LES in remissione, il 26% mostrava livelli sierici eccezionalmente elevati di interferone-alfa al basale.
All'analisi multivariata, inoltre, è emerso che tali livelli anomali erano indipendentemente associati ad un rischio 4 volte più elevato di recidiva di malattia ad un anno (HR=4; IC95%=1,7-9,6, p=0,002).
Tra i fattori associati ad una riduzione del rischio di recidive vi erano un'età inferiore ai 40 anni (HR=0,4; IC95%=0,2-0,9, p=0,02) e una durata di malattia inferiore a 10 anni (HR=0,2, IC95%=0,1-0,6, p=0,003).
Anche la durata della remissione ha mostrato un effetto apparentemente protettivo, con un HR pari a 0,6 (IC95%=0,5-0,8, p=0,0002) per ciascun anno di remissione.
All'analisi multivariata, comunque, solo la presenza di livelli anomali di interferone-alfa al basale e la durata della remissione sono rimasti indipendentemente associati al rischio di recidive di malattia.
Implicazioni dello studio
La presenza persistente di interferone-alfa potrebbe non essere semplicemente un marker di attività di malattia durante la remissione apparente, ma avere anche un ruolo patogenetico nella malattia: “La sovraespressione di interferone-alfa – ricordano i ricercatori – potrebbe dare conto della presenza di fatigue cronica, depressione e riduzione del sonno secondarie alla stimolazione del metabolismo della dopamina ad opera di interferone-alfa nel sistema nervoso centrale”.
“Non si può escludere, pertanto – continuano – che l'interferone-alfa possa partecipare ad alcuni processi legati all'accelerazione dell'aterosclerosi vista nel LES, come il danno delle cellule endoteliali”.
“Questi dati, perciò – concludono gli autori dello studio – suggeriscono che, per i pazienti in remissione clinica, il ritorno dei livelli sierici di interferone-alfa alla normalità potrebbe diventare uno dei prossimi goal di trattamento in questi pazienti”.
NC
Bibliografia
Mathian A, et al "Ultrasensitive serum interferon-α quantification during SLE remission identifies patients at risk for relapse" Ann Rheum Dis 2019; doi:10.1136/annrheumdis-2019-215571.
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