News Scientifiche
I risultati di uno studio europeo pubblicato online sulla rivista Annals of Rheumatic Diseaseas (1) hanno dimostrato che i pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) trattati con tocilizumab, da solo o in associazione con metotressato (MTX), presentano risposte cliniche fra loro paragonabili. Tuttavia, la persistenza al trattamento assegnato è più ridotta con tocilizumab in monoterapia rispetto alla terapia di combinazione.
“La maggior parte delle Linee Guida internazionali raccomanda l'impiego di DMARD biologici in combinazione con MTX o altri DMARD convenzionali, in caso di intolleranza o presenza di controindicazioni al MTX – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro.”
Due trial clinici randomizzati, condotti in pazienti adulti con AR e risposta inadeguata a MTX, randomizzati al trattamento con tocilizumab in monoterapia o in combinazione con MTX, avevano dimostrato come, in relazione ad alcuni endpoint, la terapia di combinazione risultasse più vantaggiosa rispetto alla monoterapia con tocilizumab. Va anche detto, però, che entrambe le strategie terapeutiche analizzate erano associate a miglioramento delle risposte cliniche e radiografiche di tutto rispetto (2).
L'assenza di studi osservazionali a lungo termine sull'efficacia di tocilizumab, da solo o in associazione, è stata colmata dallo studio appena pubblicato, che ha incluso i dati relativi a 2.057 pazienti con AR, provenienti da diversi registri Europei di trattamento per l'AR, che avevano iniziato il trattamento a partire dal 2008.
La variazione dell'attività di malattia, misurata dall'indice CDAI (the Clinical Disease Activity Index) e la persistenza del trattamento con tocilizumab erano due degli outcome clinici principali valutati nello studio.
I risultati a 6 mesi hanno documentato l'assenza di differenze nella probabilità di remissione tra pazienti sottoposti a terapia di combinazion con tocilizumab e MTX e quelli trattati solo con tocilizumab (OR=1,03; IC95%= 0,76-1,4). A 12 mesi, inoltre, l'odd ratio per la remissione nei due gruppi è cambiato di poco (OR=0,6; IC95%= 0,79-1,42), a suggerire la sovrapponibilità, in termini di efficacia, delle due opzioni di trattamento.
Tuttavia, la persistenza al trattamento con tocilizumab in monoterapia è risultata inferiore a quella rilevata nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione (2,3 anni vs 3,7 anni).
I pazienti in monoterapia con tocilizumab tendevano ad essere più anziani, con un OR pari a 1,38 (IC95%= 1,11-1,71) per ogni incremento aggiuntivo di età di 20 anni al di sopra dei 55. Inoltre, i pazienti in trattamento con monoterapia con tocilizumab erano utilizzati più frequentemente dai pazienti che non assumevano corticosteroidi (CS).
Non solo: la monoterapia con tocilizumab è risultata via via più utilizzata nel corso degli anni: l'HR per la monoterapia, infatti, è salito da 1,23 (IC95%= 0,78-1,96) nel 2010 a 2,58 (IC95%= 1,62-4,10) nel 2013. Quanto osservato, probabilmente, è il riflesso dell'incremento dell'utilizzo di questo approccio terapeutico, suffragato dagli studi sulle monoterapie (3).
Un totale di 700 pazienti è andato incontro ad interruzione del trattamento. La mancanza di efficacia ha contribuito a quanto osservato nel 50% dei pazienti in monoterapia che interrompevano il trattamento e nel 52% dei pazienti in terapia di combinazione, mentre i problemi di safety hanno giustificato l'abbandono del trattamento assegnato nel 32% dei pazienti in monoterapia e nel 28% di quelli in terapia di combinazione che avevano interrotto il trattamento. Inoltre, in 5 pazienti in monoterapia e in 18 pazienti in terapia di combinazione, il raggiungimento della condizione di remissione di malattia ha giustificato l'interruzione del trattamento assegnato.
I ricercatori hanno documentato anche un incremento della probabilità di interruzione della monoterapia all'aumentare della durata del trattamento: rispetto ai primi 1,5 anni di trattamento, quando l'HR di interruzione della terapia era pari a 1,10 (IC95%= 0,87-1,39; p=0.41), gli HR all'aumentare del numerodi anni erano pari a 1,54 a 2 anni, a 3 a 3 anni e a 5,86 a 4 anni.
Nel commentare i dati sulla persistenza al trattamento monoterapico inferiore a quella osservata con la terapia di combinazione, i ricercatori hanno provato a suggerire alcune ipotesi: “In primo luogo – argomentano nella discussione - la persistenza del trattamento può essere influenzata da molti fattori, quali l'efficacia, la tolleranza, il raggiungimento della remissione di malattia, i costi e le preferenze dei medici e dei pazienti. Non è facile, pertanto, spiegare la ridotta persistenza al trattamento monoterapico in base solo a differenze di efficacia o di sicurezza.”
“Di rilievo, inoltre – aggiungono gli autori – è l'osservazione secondo la quale la differenza della persistenza al trattamento in entrambi i gruppi sia stata pressochè irrilevante nei primi 1,5 anni di osservazione, per aumentare successivamente nel tempo. E' possibile, pertanto, che dopo un iniziale miglioramento dell'attività di malattia, i pazienti in monoterapia con tocilizumab vadano incontro a recidive più precocemente rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di combinazione, con conseguente incremento del rischio di interruzione successiva del trattamento con tocilizumab. Ad oggi, però, i dati dell'analisi non sono stati in grado di documentare questo comportamento”.
Nicola Casella
Bibliografia
1. Gabay C, et al "Effectiveness of tocilizumab with and without synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: results from a European collaborative study" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207760.
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2. Dougados M, et al "Double-blind study of tocilizumab plus methotrexate vs tocilizumab plus placebo in patients with active rheumatoid arthritis despite prior methotrexate: progression of structural damage, quality of life, and physical function at 24 weeks"
ACR 2011; Abstract 2628.
3. Dougados M et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis. 2013 Jan;72(1):43-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201282. Epub 2012 May 5.
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Tocilizumab OK anche in monoterapia nell'artrite, ma il tasso di abbandono del trattamento cresce
“La maggior parte delle Linee Guida internazionali raccomanda l'impiego di DMARD biologici in combinazione con MTX o altri DMARD convenzionali, in caso di intolleranza o presenza di controindicazioni al MTX – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro.”
Due trial clinici randomizzati, condotti in pazienti adulti con AR e risposta inadeguata a MTX, randomizzati al trattamento con tocilizumab in monoterapia o in combinazione con MTX, avevano dimostrato come, in relazione ad alcuni endpoint, la terapia di combinazione risultasse più vantaggiosa rispetto alla monoterapia con tocilizumab. Va anche detto, però, che entrambe le strategie terapeutiche analizzate erano associate a miglioramento delle risposte cliniche e radiografiche di tutto rispetto (2).
L'assenza di studi osservazionali a lungo termine sull'efficacia di tocilizumab, da solo o in associazione, è stata colmata dallo studio appena pubblicato, che ha incluso i dati relativi a 2.057 pazienti con AR, provenienti da diversi registri Europei di trattamento per l'AR, che avevano iniziato il trattamento a partire dal 2008.
La variazione dell'attività di malattia, misurata dall'indice CDAI (the Clinical Disease Activity Index) e la persistenza del trattamento con tocilizumab erano due degli outcome clinici principali valutati nello studio.
I risultati a 6 mesi hanno documentato l'assenza di differenze nella probabilità di remissione tra pazienti sottoposti a terapia di combinazion con tocilizumab e MTX e quelli trattati solo con tocilizumab (OR=1,03; IC95%= 0,76-1,4). A 12 mesi, inoltre, l'odd ratio per la remissione nei due gruppi è cambiato di poco (OR=0,6; IC95%= 0,79-1,42), a suggerire la sovrapponibilità, in termini di efficacia, delle due opzioni di trattamento.
Tuttavia, la persistenza al trattamento con tocilizumab in monoterapia è risultata inferiore a quella rilevata nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione (2,3 anni vs 3,7 anni).
I pazienti in monoterapia con tocilizumab tendevano ad essere più anziani, con un OR pari a 1,38 (IC95%= 1,11-1,71) per ogni incremento aggiuntivo di età di 20 anni al di sopra dei 55. Inoltre, i pazienti in trattamento con monoterapia con tocilizumab erano utilizzati più frequentemente dai pazienti che non assumevano corticosteroidi (CS).
Non solo: la monoterapia con tocilizumab è risultata via via più utilizzata nel corso degli anni: l'HR per la monoterapia, infatti, è salito da 1,23 (IC95%= 0,78-1,96) nel 2010 a 2,58 (IC95%= 1,62-4,10) nel 2013. Quanto osservato, probabilmente, è il riflesso dell'incremento dell'utilizzo di questo approccio terapeutico, suffragato dagli studi sulle monoterapie (3).
Un totale di 700 pazienti è andato incontro ad interruzione del trattamento. La mancanza di efficacia ha contribuito a quanto osservato nel 50% dei pazienti in monoterapia che interrompevano il trattamento e nel 52% dei pazienti in terapia di combinazione, mentre i problemi di safety hanno giustificato l'abbandono del trattamento assegnato nel 32% dei pazienti in monoterapia e nel 28% di quelli in terapia di combinazione che avevano interrotto il trattamento. Inoltre, in 5 pazienti in monoterapia e in 18 pazienti in terapia di combinazione, il raggiungimento della condizione di remissione di malattia ha giustificato l'interruzione del trattamento assegnato.
I ricercatori hanno documentato anche un incremento della probabilità di interruzione della monoterapia all'aumentare della durata del trattamento: rispetto ai primi 1,5 anni di trattamento, quando l'HR di interruzione della terapia era pari a 1,10 (IC95%= 0,87-1,39; p=0.41), gli HR all'aumentare del numerodi anni erano pari a 1,54 a 2 anni, a 3 a 3 anni e a 5,86 a 4 anni.
Nel commentare i dati sulla persistenza al trattamento monoterapico inferiore a quella osservata con la terapia di combinazione, i ricercatori hanno provato a suggerire alcune ipotesi: “In primo luogo – argomentano nella discussione - la persistenza del trattamento può essere influenzata da molti fattori, quali l'efficacia, la tolleranza, il raggiungimento della remissione di malattia, i costi e le preferenze dei medici e dei pazienti. Non è facile, pertanto, spiegare la ridotta persistenza al trattamento monoterapico in base solo a differenze di efficacia o di sicurezza.”
“Di rilievo, inoltre – aggiungono gli autori – è l'osservazione secondo la quale la differenza della persistenza al trattamento in entrambi i gruppi sia stata pressochè irrilevante nei primi 1,5 anni di osservazione, per aumentare successivamente nel tempo. E' possibile, pertanto, che dopo un iniziale miglioramento dell'attività di malattia, i pazienti in monoterapia con tocilizumab vadano incontro a recidive più precocemente rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di combinazione, con conseguente incremento del rischio di interruzione successiva del trattamento con tocilizumab. Ad oggi, però, i dati dell'analisi non sono stati in grado di documentare questo comportamento”.
Nicola Casella
Bibliografia
1. Gabay C, et al "Effectiveness of tocilizumab with and without synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: results from a European collaborative study" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207760.
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2. Dougados M, et al "Double-blind study of tocilizumab plus methotrexate vs tocilizumab plus placebo in patients with active rheumatoid arthritis despite prior methotrexate: progression of structural damage, quality of life, and physical function at 24 weeks"
ACR 2011; Abstract 2628.
3. Dougados M et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis. 2013 Jan;72(1):43-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201282. Epub 2012 May 5.
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