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Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, l'asse delle incretine risulta essere alterato, sia a digiuno che a livello post-prandiale. Queste le conclusioni di uno studio di recente pubblicazione su Arthritis Research & Therapy, a suggerire l'esistenza di una relazione che lega l'infiammazione tipica dell'AR con l'insulino-resistenza, necessitante di approfondimento.
Cosa sono le incretine?
Come è noto, l' “effetto incretinico” consiste nell’aumento dell’insulinemia causato da glucosio per os, quando paragonato all’incremento di insulinemia provocato da glucosio in vena.
“Si stima che questo fenomeno renda conto di una percentuale di insulina totale secreta dopo somministrazione orale di glucosio compresa tra il 50% e il 70% - ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
Ad oggi, il GIP (gastric inhibitory polypeptide) e il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) soddisfano la definizione di ormoni incretinici nella specie umana.
“Alcuni studi, inoltre – continuano i ricercatori – hanno mostrato che questi due peptidi potenziano la secrezione di insulina stimolata dal glucosio in maniera additiva, contribuendo probabilmente in maniera simile all'osservazione dell'effetto incretinico e rendendo conto della maggior parte dell'effetto incretinico osservato nell'uomo”.
Sia GIP che GLP-1 sono degradati dalle peptidasi associate di membrana DPP-4, ampiamente distribuite sui diversi tessuti.
“DPP-4 – ricordano gli autori – esistono anche in forma solubile circolante nel plasma (…) e alcuni studio hanno confermato che l'inattivazione dei due ormoni peptidici sopra indicati rappresenta un meccanismo di controllo critica per la regolazione biologica di entrambi. Le conoscenze sugli ormoni incretinici e sui meccanismi di regolazione hanno portato all'approvazione di nuovi farmaci anti-diabetici nel corso dell'ultimo decennio: gli analoghi di GLP-1 (exenatide e liraglutide) e gli inibitori di DPP-4 (saxagliptin, sitagliptin e vildagliptin)”.
Inoltre, la ricerca diabetologica ha concentrato la sua attenzione sulla verifica dell'ipotesi di una possibile associazione tra l'insulino-resistenza (IR) e il diabete con uno o più difetti dell'asse incretinico, e sul possibile contributo di questi difetti allo sviluppo di diabete tipo 2 o come conseguenza dell'iperglicemia o di altre manifestazioni metaboliche del diabete stesso.
Razionale dello studio
Alcuni studi hanno documentato un incremento della prevalenza di IR nei pazienti affetti da AR, una scoperta frutto della possibile associazione con il grado di attività di AR.
“Si ritiene che quanto osservato dipenda dall'infiammazione di basso grado che contribuisce al sup sviluppo – spiegano i ricercatori -. Ciò è supportato dal fatto che, l'IR nei pazienti con AR è stata direttamente correlata con i livelli di IL-6, TNF-alfa e di CRP in uno studio pubblicato in letteratura, nonché dall'osservazione di un miglioramento della sensitività all'insulina e la riduzione dell'IR in pazienti con AR trattati con farmaci anti-TNF”.
L'assenza di conoscenze certe sul meccanismo preciso che lega l'infiammazione sistemica con l'IR nell'AR ha sollecitato questo studio, che si è proposto di determinare se l'asse delle incretine e l'effetto incretinico potessero essere soggetti ad alterazione nei pazienti con AR e se le alterazioni osservate potessero essere correlate all'IR presente in questi pazienti.
Disegno e risultati principali dello studio
Lo studio ha incluso 361 soggetti non diabetici. DI questi, 151 erano affetti da AR mentre 210 erano soggetti sani (controlli), incrociati in base al sesso. Dal momento che nessuno dei pazienti e dei controlli presenti nello studio erano diabetici, nessuno di questi, di conseguenza, era in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti o con insulina.
I ricercatori hanno valutato i livelli di insulina, peptide C, GLP-1, GIP, forma solubile di DPP-4 e gli indici di insulino-resistenza in base al modello HOMA2, per poi effettuare, successivamente, un'analisi multivariata aggiustata in base ai fattori legati all'IR.
Inoltre, è stata effettuata anche una valutazione delle differenze post-prandiali di queste molecole nei due gruppi (pazienti e controlli), mediante test prandiale (566-kcal) al quale sono stati sottoposti 10 pazienti e 10 controlli.
Passando ai risultati, è emerso che l'insulina, il peptide-C e gli indici HOMA2-IR erano più elevati nei pazienti rispetto ai controlli, come pure nel caso di GLP-1 e GIP.
Tali differenze hanno conservato la significatività statistica dopo aggiustamento per variabili multiple, quali l'assunzione di GC.
I ricercatori hanno anche potuto osservare che i punteggi DAS28-ERS e CDAI di attività di malattia erano associati con i livelli sierici di DPP-4 e che GLP-1 correlava positivamente con la funzione beta-cellulare (HOMA2 della produzione beta-cellulare calcolata con il peptide C) nei pazienti con AR, ma non nei controlli.
Infine, il test prandiale effettuato nei pazienti con AR ha documentato una risposta totale e ritardata AUC al glucosio più elevate, e una curva di risposta GIP più piatta.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio suggeriscono come il loro lavoro, probabilmente la prima valutazione dell'asse incretinico e dell'effetto incretinico nell'AR, mostri che gli ormoni metabolici sono alterati nei pazienti affetti da AR.
La presenza di questa alterazione rinforza l'ipotesi secondo la quale sarebbe l'AR stessa, probabilmente in ragione dell'effetto dell'infiammazione, a condurre ad uno stato di IR.
NC
Bibliografia
Tejera-Segura B, López-Mejías R, Domínguez-Luis MJ, et al. “Incretins in patients with rheumatoid arthritis.” Arthritis Res Ther. 2017 Oct 17;19(1):229. doi: 10.1186/s13075-017-1431-1439.
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Artrite reumatoide e incretine: quale relazione?
Cosa sono le incretine?
Come è noto, l' “effetto incretinico” consiste nell’aumento dell’insulinemia causato da glucosio per os, quando paragonato all’incremento di insulinemia provocato da glucosio in vena.
“Si stima che questo fenomeno renda conto di una percentuale di insulina totale secreta dopo somministrazione orale di glucosio compresa tra il 50% e il 70% - ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
Ad oggi, il GIP (gastric inhibitory polypeptide) e il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) soddisfano la definizione di ormoni incretinici nella specie umana.
“Alcuni studi, inoltre – continuano i ricercatori – hanno mostrato che questi due peptidi potenziano la secrezione di insulina stimolata dal glucosio in maniera additiva, contribuendo probabilmente in maniera simile all'osservazione dell'effetto incretinico e rendendo conto della maggior parte dell'effetto incretinico osservato nell'uomo”.
Sia GIP che GLP-1 sono degradati dalle peptidasi associate di membrana DPP-4, ampiamente distribuite sui diversi tessuti.
“DPP-4 – ricordano gli autori – esistono anche in forma solubile circolante nel plasma (…) e alcuni studio hanno confermato che l'inattivazione dei due ormoni peptidici sopra indicati rappresenta un meccanismo di controllo critica per la regolazione biologica di entrambi. Le conoscenze sugli ormoni incretinici e sui meccanismi di regolazione hanno portato all'approvazione di nuovi farmaci anti-diabetici nel corso dell'ultimo decennio: gli analoghi di GLP-1 (exenatide e liraglutide) e gli inibitori di DPP-4 (saxagliptin, sitagliptin e vildagliptin)”.
Inoltre, la ricerca diabetologica ha concentrato la sua attenzione sulla verifica dell'ipotesi di una possibile associazione tra l'insulino-resistenza (IR) e il diabete con uno o più difetti dell'asse incretinico, e sul possibile contributo di questi difetti allo sviluppo di diabete tipo 2 o come conseguenza dell'iperglicemia o di altre manifestazioni metaboliche del diabete stesso.
Razionale dello studio
Alcuni studi hanno documentato un incremento della prevalenza di IR nei pazienti affetti da AR, una scoperta frutto della possibile associazione con il grado di attività di AR.
“Si ritiene che quanto osservato dipenda dall'infiammazione di basso grado che contribuisce al sup sviluppo – spiegano i ricercatori -. Ciò è supportato dal fatto che, l'IR nei pazienti con AR è stata direttamente correlata con i livelli di IL-6, TNF-alfa e di CRP in uno studio pubblicato in letteratura, nonché dall'osservazione di un miglioramento della sensitività all'insulina e la riduzione dell'IR in pazienti con AR trattati con farmaci anti-TNF”.
L'assenza di conoscenze certe sul meccanismo preciso che lega l'infiammazione sistemica con l'IR nell'AR ha sollecitato questo studio, che si è proposto di determinare se l'asse delle incretine e l'effetto incretinico potessero essere soggetti ad alterazione nei pazienti con AR e se le alterazioni osservate potessero essere correlate all'IR presente in questi pazienti.
Disegno e risultati principali dello studio
Lo studio ha incluso 361 soggetti non diabetici. DI questi, 151 erano affetti da AR mentre 210 erano soggetti sani (controlli), incrociati in base al sesso. Dal momento che nessuno dei pazienti e dei controlli presenti nello studio erano diabetici, nessuno di questi, di conseguenza, era in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti o con insulina.
I ricercatori hanno valutato i livelli di insulina, peptide C, GLP-1, GIP, forma solubile di DPP-4 e gli indici di insulino-resistenza in base al modello HOMA2, per poi effettuare, successivamente, un'analisi multivariata aggiustata in base ai fattori legati all'IR.
Inoltre, è stata effettuata anche una valutazione delle differenze post-prandiali di queste molecole nei due gruppi (pazienti e controlli), mediante test prandiale (566-kcal) al quale sono stati sottoposti 10 pazienti e 10 controlli.
Passando ai risultati, è emerso che l'insulina, il peptide-C e gli indici HOMA2-IR erano più elevati nei pazienti rispetto ai controlli, come pure nel caso di GLP-1 e GIP.
Tali differenze hanno conservato la significatività statistica dopo aggiustamento per variabili multiple, quali l'assunzione di GC.
I ricercatori hanno anche potuto osservare che i punteggi DAS28-ERS e CDAI di attività di malattia erano associati con i livelli sierici di DPP-4 e che GLP-1 correlava positivamente con la funzione beta-cellulare (HOMA2 della produzione beta-cellulare calcolata con il peptide C) nei pazienti con AR, ma non nei controlli.
Infine, il test prandiale effettuato nei pazienti con AR ha documentato una risposta totale e ritardata AUC al glucosio più elevate, e una curva di risposta GIP più piatta.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio suggeriscono come il loro lavoro, probabilmente la prima valutazione dell'asse incretinico e dell'effetto incretinico nell'AR, mostri che gli ormoni metabolici sono alterati nei pazienti affetti da AR.
La presenza di questa alterazione rinforza l'ipotesi secondo la quale sarebbe l'AR stessa, probabilmente in ragione dell'effetto dell'infiammazione, a condurre ad uno stato di IR.
NC
Bibliografia
Tejera-Segura B, López-Mejías R, Domínguez-Luis MJ, et al. “Incretins in patients with rheumatoid arthritis.” Arthritis Res Ther. 2017 Oct 17;19(1):229. doi: 10.1186/s13075-017-1431-1439.
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