Terapia
Peficitinib, un inibitore delle Jak chinasi, sembra essere sicuro ed efficace nei pazienti con artrite reumatoide (AR) i grado moderato-severo. Lo dimostrano i risultati di un trial di fase II di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.
Lo studio ha documentato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'AR grazie al trattamento con peficitinib. Inoltre, non sono state osservate differenze con il placebo relativamente all'incidenza di eventi avversi.
Peficitinib è un farmaco sperimentale orale di Astellas che, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.
Peficitinib inibisce tutti i 4 enzimi in questione, pur mostrando una moderata selettività nell'inibizione dell'enzima JAK3.
Gli altri JAK inibitori attualmente disponibili, tofacitinib o baricitinib, sopprimono selettivitamente l'espressione di JAK3 e di JAK1/2, rispettivamente. L'inibizione più blanda di JAK2 dovuta a peficitinib potrebbe contribuire alla mitigazione degli effetti sugli eritrociti e le piastrine ascrivibili all'inibizione di qesto enzima (2).
L'emivita di peficitinib è stimata in un intervallo compreso tra le 7 e le 13 ore, e suggerisce come il farmaco possa essere utilizzato in monosomministrazione giornaliera nel prossimo step di avanzamento del programma di sviluppo clinico del farmaco.
Per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco, i ricercatori hanno reclutato 281 pazienti aventi 6 o più articolazioni dolenti e 6 o più articolazioni tumefatte, in aggiunta a tassi elevati di proteina reattiva C e di VES.
Il 75% del campione reclutato nello studio era costituito da donne, con età media di 53 anni e durata media di malattia pari a 7 anni.
Tre pazienti su 10, inoltre, erano stati sottoposti a trattamento pregresso con un farmaco anti-TNF e quasi 9 pazienti su 10 a metotressato (MTX).
I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con 25mg, 50mg, 100mg o 150 mg di peficitinib in monosomministrazione giornaliera per 3 mesi.
L'endpoint primario era costituito dalla risposta ACR20, misurata nei gruppi di trattamento attivo vs placebo, dopo 12 settimane di trattamento.
Sul totale dei pazienti reclutati, l'82,6% del campione ha portato a termine il trattamento a lui assegnato nel protocollo dello studio e i risultati relativi all'endpoint primario hanno mostrato il raggiungimento della risposta ACR20 a 12 settimane nel 23,6% dei pazienti trattati con peficitinib 25 mg, nel 31,6% di quelli trattati con peficitinib 50 mg, nel 54,5% di quelli trattati con peficitinib 100 mg e nel 65,5,% di quelli trattati con peficitinib 150 mg.
Le differenze rispetto al placebo relative all'outcome primario della risposta ACR20 alla 12esima settimana di trattamento sono state pari, rispettivamente, al 12,9%, 20,9% (p=0,021), 43,8% (p<0,001) e 54,8% nei gruppi trattati con peficitinib 25 mg, 50 mg, 100 mg e 150 mg, raggiungendo la significatività statistica ai dosaggi di farmaco più elevati e in modalità dose-dipendente.
Inoltre, il trattamento è risultato efficace anche in relazione alle risposte ACR50 e ACR70.
Il soddisfacimento della risposta ACR50 è stato conseguito, rispettivamente, nell'8,8%, 30,9% e 29,3% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi di 50 mg, 100 mg e 150 mg, mentre la risposta ACR70 è stata documentata nell'1,8%, 16,4% e 12,1% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi sopramenzionati.
La ridotta attività di malattia, identificata da un punteggio DAS28<3,2, è stata raggiunta, rispettivamente, dal 38,2% dei pazienti trattati con peficitinib 100 mg e dal 39,7% di quelli trattati con peficitinib 150 mg, mentre la remissione di malattia, identificata con un punteggio DAS28<2,6, è stata raggiunta, rispettivamente, nel 27,3% e nel 20,7% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi sopramenzionati (p<0,01 e p<0,05, rispettivamente).
I ricercatori hanno evidenziato la comparsa di variazioni significative degli outcome a partire dalla seconda settimana di trattamento con peficitinib ai dosaggi compresi tra 50 e 150 mg.
Quanto alla safety, invece, peficitinib ha mostrato un profilo di tollerabilità accettabile: non sono stati documentati, infatti, casi di infezioni serie o di neoplasie, anche se va segnalata l'osservazione di due casi di herpes zoster nel gruppo trattato con peficitinib 25 mg e con peficitinib 100 mg.
Il peggioramento dell'artrite ha portato all'interruzione del trattamento in 21 pazienti, la maggioranza dei quali era stata randomizzata al trattamento attivo al dosaggio minore.
Infine, un paziente con diabete e ipertensione, in trattamento con peficitinib 50 mg, è deceduto a causa di emorragia cerebrale.
Un numero maggiore di pazienti sottoposti a trattamento attivo è andato incontro a declino della conta assoluta di neutrofili e ad innalzamento della creatina fosfochinasi. Inoltre, sono stati documentati anche casi di innalzamento dei livelli di colesterolo LDL, HDL e di trigliceridi, ma non variazioni del rapporto LDL/HDL.
In conclusione, i risultati del trial hanno dimostrano come peficitinib sia in grado di ridurre gli outcome legati all'AR in modo statisticamente significativo, con un'efficacia sull'outcome primario che è dose-dipendente. Il farmaco, inoltre, ha dimostrato di avere un profilo di tollerabilità accettabile a 12 settimane. Per tutti questi motivi, i risultati di questo studio di Fase II suffragano il proseguimento del piani di sviluppo clinico del farmaco con l'avvio dei primi due studi di Fase III.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Takeuchi T, et al "Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor peficitinib (ASP015K) monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Japan: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208279.
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2) Parganas E et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell 1998;93:385–95.
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Artrite reumatoide, risultati promettenti in Fase II per inibitore selettivo Jak1
Lo studio ha documentato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi dell'AR grazie al trattamento con peficitinib. Inoltre, non sono state osservate differenze con il placebo relativamente all'incidenza di eventi avversi.
Peficitinib è un farmaco sperimentale orale di Astellas che, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.
Peficitinib inibisce tutti i 4 enzimi in questione, pur mostrando una moderata selettività nell'inibizione dell'enzima JAK3.
Gli altri JAK inibitori attualmente disponibili, tofacitinib o baricitinib, sopprimono selettivitamente l'espressione di JAK3 e di JAK1/2, rispettivamente. L'inibizione più blanda di JAK2 dovuta a peficitinib potrebbe contribuire alla mitigazione degli effetti sugli eritrociti e le piastrine ascrivibili all'inibizione di qesto enzima (2).
L'emivita di peficitinib è stimata in un intervallo compreso tra le 7 e le 13 ore, e suggerisce come il farmaco possa essere utilizzato in monosomministrazione giornaliera nel prossimo step di avanzamento del programma di sviluppo clinico del farmaco.
Per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco, i ricercatori hanno reclutato 281 pazienti aventi 6 o più articolazioni dolenti e 6 o più articolazioni tumefatte, in aggiunta a tassi elevati di proteina reattiva C e di VES.
Il 75% del campione reclutato nello studio era costituito da donne, con età media di 53 anni e durata media di malattia pari a 7 anni.
Tre pazienti su 10, inoltre, erano stati sottoposti a trattamento pregresso con un farmaco anti-TNF e quasi 9 pazienti su 10 a metotressato (MTX).
I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con 25mg, 50mg, 100mg o 150 mg di peficitinib in monosomministrazione giornaliera per 3 mesi.
L'endpoint primario era costituito dalla risposta ACR20, misurata nei gruppi di trattamento attivo vs placebo, dopo 12 settimane di trattamento.
Sul totale dei pazienti reclutati, l'82,6% del campione ha portato a termine il trattamento a lui assegnato nel protocollo dello studio e i risultati relativi all'endpoint primario hanno mostrato il raggiungimento della risposta ACR20 a 12 settimane nel 23,6% dei pazienti trattati con peficitinib 25 mg, nel 31,6% di quelli trattati con peficitinib 50 mg, nel 54,5% di quelli trattati con peficitinib 100 mg e nel 65,5,% di quelli trattati con peficitinib 150 mg.
Le differenze rispetto al placebo relative all'outcome primario della risposta ACR20 alla 12esima settimana di trattamento sono state pari, rispettivamente, al 12,9%, 20,9% (p=0,021), 43,8% (p<0,001) e 54,8% nei gruppi trattati con peficitinib 25 mg, 50 mg, 100 mg e 150 mg, raggiungendo la significatività statistica ai dosaggi di farmaco più elevati e in modalità dose-dipendente.
Inoltre, il trattamento è risultato efficace anche in relazione alle risposte ACR50 e ACR70.
Il soddisfacimento della risposta ACR50 è stato conseguito, rispettivamente, nell'8,8%, 30,9% e 29,3% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi di 50 mg, 100 mg e 150 mg, mentre la risposta ACR70 è stata documentata nell'1,8%, 16,4% e 12,1% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi sopramenzionati.
La ridotta attività di malattia, identificata da un punteggio DAS28<3,2, è stata raggiunta, rispettivamente, dal 38,2% dei pazienti trattati con peficitinib 100 mg e dal 39,7% di quelli trattati con peficitinib 150 mg, mentre la remissione di malattia, identificata con un punteggio DAS28<2,6, è stata raggiunta, rispettivamente, nel 27,3% e nel 20,7% dei pazienti trattati con peficitinib ai dosaggi sopramenzionati (p<0,01 e p<0,05, rispettivamente).
I ricercatori hanno evidenziato la comparsa di variazioni significative degli outcome a partire dalla seconda settimana di trattamento con peficitinib ai dosaggi compresi tra 50 e 150 mg.
Quanto alla safety, invece, peficitinib ha mostrato un profilo di tollerabilità accettabile: non sono stati documentati, infatti, casi di infezioni serie o di neoplasie, anche se va segnalata l'osservazione di due casi di herpes zoster nel gruppo trattato con peficitinib 25 mg e con peficitinib 100 mg.
Il peggioramento dell'artrite ha portato all'interruzione del trattamento in 21 pazienti, la maggioranza dei quali era stata randomizzata al trattamento attivo al dosaggio minore.
Infine, un paziente con diabete e ipertensione, in trattamento con peficitinib 50 mg, è deceduto a causa di emorragia cerebrale.
Un numero maggiore di pazienti sottoposti a trattamento attivo è andato incontro a declino della conta assoluta di neutrofili e ad innalzamento della creatina fosfochinasi. Inoltre, sono stati documentati anche casi di innalzamento dei livelli di colesterolo LDL, HDL e di trigliceridi, ma non variazioni del rapporto LDL/HDL.
In conclusione, i risultati del trial hanno dimostrano come peficitinib sia in grado di ridurre gli outcome legati all'AR in modo statisticamente significativo, con un'efficacia sull'outcome primario che è dose-dipendente. Il farmaco, inoltre, ha dimostrato di avere un profilo di tollerabilità accettabile a 12 settimane. Per tutti questi motivi, i risultati di questo studio di Fase II suffragano il proseguimento del piani di sviluppo clinico del farmaco con l'avvio dei primi due studi di Fase III.
Nicola Casella
Bibliografia
1) Takeuchi T, et al "Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor peficitinib (ASP015K) monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis in Japan: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study" Ann Rheum Dis 2015; DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208279.
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2) Parganas E et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell 1998;93:385–95.
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