Malattie reumatiche
Introduzione
Due studi pubblicati in letteratura nel corso di quest'anno hanno apportato nuove evidenze a favore dell'attività sul tessuto muscolare e scheletrico di alfacalcidolo, un analogo sintetico della vitamina D.
Nel primo di questi (Rheumatol Int. 2013 Mar;33(3):637-43), condotto in uomini affetti da osteoporosi maschile, è stato dimostrato come il trattamento per 2 anni con alfacalcidolo sia stato associato ad un'elevata efficacia terapeutica in termini di densità minerale ossea, cadute e fratture.
Nel secondo, invece, (Am J Phys Med Rehabil. 2013 Feb;92(2):101-10), è stato dimostrato come la somministrazione dell'analogo sintetico della vitamina D in donne in post-menopausa affette da osteoporosi sia stato in grado di migliorare la funzionalità e la forza muscolare.
Approfondiamo lo stato delle conoscenze sull'attività di alfacalcidolo sul tessuto scheletrico e muscolare proponendo una rassegna a cura del professor Ranuccio Nuti, del Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze dell'Università degli Studi di Siena.
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È stato calcolato che circa un miliardo di persone al mondo presentano oggi deficit di vitamina D; di queste, gran parte è costituita da persone anziane. La prevalenza di stati di ipovitaminosi D in soggetti ultrasessantacinquenni è stata valutata in percentuali oscillanti intorno al 50%, ma tale stima è da ritenersi fortemente variabile e influenzata da fattori demografici, ambientali, sociali, clinici e terapeutici.
La vitamina D esiste in natura in due forme, l'ergocalciferolo o vitamina D2, presente in molti vegetali, ed il colecalciferolo o vitamina D3, che viene sintetizzato nella pelle per azione dei raggi solari. La sintesi cutanea rappresenta la più importante fonte di vitamina D ed almeno alle nostre latitudini è sufficiente a garantire il fabbisogno fisiologico. La vitamina D, per essere efficace, deve sottostare a due tappe metaboliche, la prima nel fegato, dove è idrossilata in posizione 25 con formazione di 1,25-idrossicolecalciferolo [25(OH)D3]; la seconda tappa avviene a livello renale con idrossilazione dello steroide in posizione 1 e formazione dell'1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3] che rappresenta il metabolita attivo.
Diversi fattori possono influenzare negativamente i livelli plasmatici di vitamina D. Fra questi, i principali sono rappresentati da: il sesso, infatti le donne sviluppano ipovitaminosi D con maggior facilità rispetto agli uomini; la ridotta esposizione alla luce solare, la latitudine e le variazioni stagionali; l'aumentata pigmentazione cutanea; la dieta caratterizzata da pochi alimenti ricchi in vitamina D o fortificati; l'obesità (deposito di vitamina D nel tessuto adiposo); la ridotta funzionalità renale. Se si considera quanto tutti questi fattori di rischio vadano a essere sempre più frequenti con l'aumentare dell'età, si comprende il motivo per cui l'ipovitaminosi D sia una condizione tipica del soggetto anziano [1].
L'osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da alterazioni qualitative (macro e microarchitettura, proprietà materiali) che si accompagnano ad aumento del rischio di frattura. E' ormai noto che la presenza di una frattura da fragilità rappresenta un fattore di rischio per andare incontro ad un ulteriore frattura, inoltre, con l'avanzare dell'età si verifica una riduzione della resistenza ossea rispetto anche alla riduzione della densità minerale ossea. Contemporaneamente alla riduzione della densità minerale ossea si verifica una riduzione della forza e della massa muscolare (sarcopenia), responsabile dell'alterazione dell'unità neuro-muscolare con conseguente riduzione della forza muscolare e difficoltà a mantenere la stazione eretta e limitazione della capacità di deambulazione. Inoltre nei soggetti anziani altri fattori come la malnutrizione, le comorbilità e l'assunzione di numerosi farmaci contribuiscono a favorire la possibilità di andare incontro a fratture da fragilità.
L'alfa-calcidolo (1-alfa-idrossicolecalciferolo) è un analogo sintetico della Vitamina D che contiene un gruppo idrossilico in posizione 1 e pertanto non necessita del passaggio a livello renale per essere idrossilato. Numerosi studi preclinici hanno mostrato le peculiarità dell'alfa-calcidolo rispetto agli altri metaboliti della Vitamina D nel trattamento dell'osteoporosi (2). In particolare e' stato rilevato che l'alfa-calcidolo agisce indipendentemente dall'effetto soppressivo sul PTH (3). Inoltre, e' stato possibile evidenziare che l'alfa-calcidolo oltre a determinare una soppressione dose-dipendente del riassorbimento osseo, è anche in grado di mantenere e perfino di stimolare la neoformazione ossea determinando un incremento della densità minerale ossea e conseguente incremento della resistenza meccanica, soprattutto a livello corticale [3].
L'alfa-calcidolo agisce per altro indipendentemente dal segnale di feed-back negativo necessario per l'attivazione degli altri metaboliti della Vitamina D garantendo una normale efficacia anche in soggetti con funzionalità renale ridotta, condizione questa che si verifica molto spesso in soggetti con un età più avanzata [2]. Numerosi sono gli studi che dimostrano come la somministrazione di alfa-calcidolo migliori la funzione muscolare . In particolare l'alfa-calcidolo è in grado di attivare alcuni meccanismi di trasporto del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico muscolare, essenziali nella contrazione muscolare (4). Gli effetti dell'alfa-calcidolo sui muscoli potrebbero essere dovuti anche alla sintesi proteica de novo, che influirebbe sulla crescita cellulare muscolare sempre tramite il recettore nucleare altamente specifico. In uno studio infatti si è osservato che il trattamento con alfa-calcidolo, già a 3 mesi aumentava il numero relativo e la dimensione delle fibre muscolari di tipo II di donne anziane [5].
L'utilizzo di supplementazione con Calcio e Vitamina D è parte integrante di qualsiasi strategia terapeutica dell'osteoporosi, essendo considerata una terapia di base o un supplemento nutrizionale indispensabile.
Studi sono stati condotti per valutare l'efficacia dell'alfa-calcidolo sul grado di mineralizzazione dell'osso. In particolare, Nuti R et al. in uno studio condotto in donne post-menopausali e sottoposte a trattamento per 18 mesi con alfa-calcidolo o con Vitamina D ha dimostrato come i soggetti in trattamento con alfa-calcidolo hanno avuto un incremento significativo del contenuto della densità minerale ossea rispetto al gruppo in trattamento con la Vitamina D (p<0.01) [6 ]. L'alfa-calcidolo riveste notevole importanza anche quando viene utilizzato in associazione con farmaci antiosteoporotici. In uno studio Shiraishi A et al. ha valutato l'effetto terapeutico di varie combinazioni di alfa-calcidolo e risedronato sulle proprietà meccaniche dell'osso e sui parametri del metabolismo fosfo-calcico in ratti ovariectomizzati [7].
La combinazione di risedronato e alfa-calcidolo, anche a dosi sub-terapeutiche si è rivelato in grado di determinare un miglioramento delle caratteristiche meccaniche e biochimiche dell'osso rispetto alla monosomministrazione. Tale risultato è confermato anche dallo studio di Mizunuma et al. della durata di due anni che ha dimostrato come l'alfa-calcidolo sia in grado di determinare un incremento della BMD lombare in donne in post-menopausa trattate con terapia sostitutiva a basso dosaggio [8]. Infatti, la combinazione di terapia ormonale con alfa-calcidolo risultava essere più efficace della sola terapia ormonale, incrementando significativamente i valori della BMD lombare. Allo stesso modo Ringe et al . ha confermato come l' alfa-calcidolo, somministrato in associazione ad alendronato, determinava un effetto positivo sulla qualità dell'osso, sulle cadute e sul rischio di frattura in soggetti di entrambi i sessi con osteoporosi , rispetto alla co-somministrazione di alendronato e VitD o alla monosomministrazione di alfa-calcidolo [9].
Tali risultati, che sembrano indirettamente confermare l'effetto stimolante dell'alfa-calcidolo sugli osteoblasti, configurano questa combinazione quale modalità di trattamento in grado di contenere la tendenza all'effetto plateau osservabile con gli agenti antiriassorbitivi. La stessa combinazione si rivela superiore alle altre due modalità di trattamento in termini di effetto antifratturativo e di controllo del dolore lombare. Tale superiorità della combinazione può essere spiegata con il sinergismo e la complementarietà del meccanismo d'azione dei due farmaci. Tutto ciò si traduce in una maggiore inibizione del riassorbimento osseo, in una più spiccata tendenza alla normalizzazione del rimodellamento e nel miglioramento qualitativo e quantitativo dell'osso.
A tali effetti va aggiunto quello anti-sarcopenico svolto dall'alfa-calcidolo. Piu' recentemente in uno studio randomizzato a doppio cieco in cui l'alfacalcidolo e' stato addizionato ad un trattamento con alendronato (70 mg a settimana) per 36 mesi, e' stato possibile evidenziare che rispetto al gruppo trattato con alendronato plus placebo le pazienti con osteoporosi-osteopenia in terapia con alendronato plus alfacalcidolo presentavano un significativo incremento della BMD sia a livello spinale (DXA) sia a livello della componente trabecolare e corticale della tibia (pQCT) (10). L'efficacia dell'alfa-calcidolo è stata valutata da Ringe et al. anche in una popolazione maschile con osteoporosi [11]. Anche in questo lavoro è confermata la superiorità dell'alfa-calcidolo rispetto alle forme di vitamina D non attive, sia per quanto riguarda un incremento maggiore della BMD, che una riduzione della sintomatologia algica al rachide e una diminuzione del numero di nuove fratture vertebrali.
Un recente studio multicentrico coinvolgente 2097 soggetti, uomini e donne è stato osservato che la terapia con alfa-calcidolo 1 mcgr die per 6 mesi si associava ad un miglioramento della funzionalità muscolare e dell'equilibrio valutati con la scala TUG, CRT e TGT con un conseguente ridotta incidenza di cadute [12]. Pertanto l'uso di alfa-calcidolo sembra avere effetti preventivi aggiuntivi nei confronti del rischio di caduta, probabilmente grazie ad un'azione diretta sullo specifico recettore sulla fibrocellula muscolare. Già in precedenti studi era emerso come la somministrazione di alfa-calcidolo, già dopo 3 mesi era in grado di aumentare il numero relativo e le dimensioni delle fibre muscolari di tipo II nelle donne anziane.
In sintesi possiamo concludere che l'alfa-calcidolo e' in grado di incrementare la densita' ossea e di migliorare la performance muscolare, permettendo così una riduzione del rischio di caduta e conseguentemente di frattura; questa capacità puo' risultare particolarmente utile nella popolazione anziana dove e' spesso presente una condizione di modesta insufficienza renale cronica oppure di malassorbimento calcico intestinale.
Nuti Ranuccio, Caffarelli Carla
Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze
Universita' degli Studi di Siena
BIBLIOGRAFIA
1) Holick MF. Vitamin D deficiency N Engl J Med. 2007;357:266-281.
2) Erben R.G. Vitamin D analogs and bone. J Musculoskel Neuron Interact 2001; 2(1):59-69
3) Shiraishi A, Takeda S, Masaki T et al. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J Bone Miner Res 2000;15:770-779
4) Ceglia L. Vitamin D and skeletal muscle tissue and function. Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 407-414.
5) Sorensen OH, Lund B, Saltin B et al. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium. Clin Sci (Colch) 1979; 56:157-161.
6) Nuti R, Bianchi G, Brandi ML et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int. 2006;26:445-453
7) Shiraishi A, Miyabe S, Nakano T et al. The combination therapy with alfacalcidol and risedronate improves the mechanical property in lumbar spine by affecting the material properties in an ovariectomized rat model of osteoporosis. BMC Musculoskeletal Disorders 2009, 10:66
8) Mizunuma H, Shiraki M, Shintani M et al. Randomized trial comparing low-dose hormone replacement therapy and HRT plus 1alpha-OH-vitamin D3 (alfacalcidol) for treatment of postmenopausal bone loss. J Bone Miner Metab 2006; 24:11-15 15
9) Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial) Rheumatol Int. 2007;27:425-434
10) Felsenberg D, Bock O, Börst H et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2011;11:34-45
11) Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients Rheumatol Int. 2012
12) Schacht E, Ringe JD Alfacalcidol improves muscle power, muscle function and balance in elderly patients with reduced bone mass. Rheumatol Int 2012; 32:207-215.
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Attività dell'alfacalcidolo sul tessuto scheletrico e muscolare
Due studi pubblicati in letteratura nel corso di quest'anno hanno apportato nuove evidenze a favore dell'attività sul tessuto muscolare e scheletrico di alfacalcidolo, un analogo sintetico della vitamina D.
Nel primo di questi (Rheumatol Int. 2013 Mar;33(3):637-43), condotto in uomini affetti da osteoporosi maschile, è stato dimostrato come il trattamento per 2 anni con alfacalcidolo sia stato associato ad un'elevata efficacia terapeutica in termini di densità minerale ossea, cadute e fratture.
Nel secondo, invece, (Am J Phys Med Rehabil. 2013 Feb;92(2):101-10), è stato dimostrato come la somministrazione dell'analogo sintetico della vitamina D in donne in post-menopausa affette da osteoporosi sia stato in grado di migliorare la funzionalità e la forza muscolare.
Approfondiamo lo stato delle conoscenze sull'attività di alfacalcidolo sul tessuto scheletrico e muscolare proponendo una rassegna a cura del professor Ranuccio Nuti, del Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze dell'Università degli Studi di Siena.
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È stato calcolato che circa un miliardo di persone al mondo presentano oggi deficit di vitamina D; di queste, gran parte è costituita da persone anziane. La prevalenza di stati di ipovitaminosi D in soggetti ultrasessantacinquenni è stata valutata in percentuali oscillanti intorno al 50%, ma tale stima è da ritenersi fortemente variabile e influenzata da fattori demografici, ambientali, sociali, clinici e terapeutici.
La vitamina D esiste in natura in due forme, l'ergocalciferolo o vitamina D2, presente in molti vegetali, ed il colecalciferolo o vitamina D3, che viene sintetizzato nella pelle per azione dei raggi solari. La sintesi cutanea rappresenta la più importante fonte di vitamina D ed almeno alle nostre latitudini è sufficiente a garantire il fabbisogno fisiologico. La vitamina D, per essere efficace, deve sottostare a due tappe metaboliche, la prima nel fegato, dove è idrossilata in posizione 25 con formazione di 1,25-idrossicolecalciferolo [25(OH)D3]; la seconda tappa avviene a livello renale con idrossilazione dello steroide in posizione 1 e formazione dell'1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3] che rappresenta il metabolita attivo.
Diversi fattori possono influenzare negativamente i livelli plasmatici di vitamina D. Fra questi, i principali sono rappresentati da: il sesso, infatti le donne sviluppano ipovitaminosi D con maggior facilità rispetto agli uomini; la ridotta esposizione alla luce solare, la latitudine e le variazioni stagionali; l'aumentata pigmentazione cutanea; la dieta caratterizzata da pochi alimenti ricchi in vitamina D o fortificati; l'obesità (deposito di vitamina D nel tessuto adiposo); la ridotta funzionalità renale. Se si considera quanto tutti questi fattori di rischio vadano a essere sempre più frequenti con l'aumentare dell'età, si comprende il motivo per cui l'ipovitaminosi D sia una condizione tipica del soggetto anziano [1].
L'osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da alterazioni qualitative (macro e microarchitettura, proprietà materiali) che si accompagnano ad aumento del rischio di frattura. E' ormai noto che la presenza di una frattura da fragilità rappresenta un fattore di rischio per andare incontro ad un ulteriore frattura, inoltre, con l'avanzare dell'età si verifica una riduzione della resistenza ossea rispetto anche alla riduzione della densità minerale ossea. Contemporaneamente alla riduzione della densità minerale ossea si verifica una riduzione della forza e della massa muscolare (sarcopenia), responsabile dell'alterazione dell'unità neuro-muscolare con conseguente riduzione della forza muscolare e difficoltà a mantenere la stazione eretta e limitazione della capacità di deambulazione. Inoltre nei soggetti anziani altri fattori come la malnutrizione, le comorbilità e l'assunzione di numerosi farmaci contribuiscono a favorire la possibilità di andare incontro a fratture da fragilità.
L'alfa-calcidolo (1-alfa-idrossicolecalciferolo) è un analogo sintetico della Vitamina D che contiene un gruppo idrossilico in posizione 1 e pertanto non necessita del passaggio a livello renale per essere idrossilato. Numerosi studi preclinici hanno mostrato le peculiarità dell'alfa-calcidolo rispetto agli altri metaboliti della Vitamina D nel trattamento dell'osteoporosi (2). In particolare e' stato rilevato che l'alfa-calcidolo agisce indipendentemente dall'effetto soppressivo sul PTH (3). Inoltre, e' stato possibile evidenziare che l'alfa-calcidolo oltre a determinare una soppressione dose-dipendente del riassorbimento osseo, è anche in grado di mantenere e perfino di stimolare la neoformazione ossea determinando un incremento della densità minerale ossea e conseguente incremento della resistenza meccanica, soprattutto a livello corticale [3].
L'alfa-calcidolo agisce per altro indipendentemente dal segnale di feed-back negativo necessario per l'attivazione degli altri metaboliti della Vitamina D garantendo una normale efficacia anche in soggetti con funzionalità renale ridotta, condizione questa che si verifica molto spesso in soggetti con un età più avanzata [2]. Numerosi sono gli studi che dimostrano come la somministrazione di alfa-calcidolo migliori la funzione muscolare . In particolare l'alfa-calcidolo è in grado di attivare alcuni meccanismi di trasporto del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico muscolare, essenziali nella contrazione muscolare (4). Gli effetti dell'alfa-calcidolo sui muscoli potrebbero essere dovuti anche alla sintesi proteica de novo, che influirebbe sulla crescita cellulare muscolare sempre tramite il recettore nucleare altamente specifico. In uno studio infatti si è osservato che il trattamento con alfa-calcidolo, già a 3 mesi aumentava il numero relativo e la dimensione delle fibre muscolari di tipo II di donne anziane [5].
L'utilizzo di supplementazione con Calcio e Vitamina D è parte integrante di qualsiasi strategia terapeutica dell'osteoporosi, essendo considerata una terapia di base o un supplemento nutrizionale indispensabile.
Studi sono stati condotti per valutare l'efficacia dell'alfa-calcidolo sul grado di mineralizzazione dell'osso. In particolare, Nuti R et al. in uno studio condotto in donne post-menopausali e sottoposte a trattamento per 18 mesi con alfa-calcidolo o con Vitamina D ha dimostrato come i soggetti in trattamento con alfa-calcidolo hanno avuto un incremento significativo del contenuto della densità minerale ossea rispetto al gruppo in trattamento con la Vitamina D (p<0.01) [6 ]. L'alfa-calcidolo riveste notevole importanza anche quando viene utilizzato in associazione con farmaci antiosteoporotici. In uno studio Shiraishi A et al. ha valutato l'effetto terapeutico di varie combinazioni di alfa-calcidolo e risedronato sulle proprietà meccaniche dell'osso e sui parametri del metabolismo fosfo-calcico in ratti ovariectomizzati [7].
La combinazione di risedronato e alfa-calcidolo, anche a dosi sub-terapeutiche si è rivelato in grado di determinare un miglioramento delle caratteristiche meccaniche e biochimiche dell'osso rispetto alla monosomministrazione. Tale risultato è confermato anche dallo studio di Mizunuma et al. della durata di due anni che ha dimostrato come l'alfa-calcidolo sia in grado di determinare un incremento della BMD lombare in donne in post-menopausa trattate con terapia sostitutiva a basso dosaggio [8]. Infatti, la combinazione di terapia ormonale con alfa-calcidolo risultava essere più efficace della sola terapia ormonale, incrementando significativamente i valori della BMD lombare. Allo stesso modo Ringe et al . ha confermato come l' alfa-calcidolo, somministrato in associazione ad alendronato, determinava un effetto positivo sulla qualità dell'osso, sulle cadute e sul rischio di frattura in soggetti di entrambi i sessi con osteoporosi , rispetto alla co-somministrazione di alendronato e VitD o alla monosomministrazione di alfa-calcidolo [9].
Tali risultati, che sembrano indirettamente confermare l'effetto stimolante dell'alfa-calcidolo sugli osteoblasti, configurano questa combinazione quale modalità di trattamento in grado di contenere la tendenza all'effetto plateau osservabile con gli agenti antiriassorbitivi. La stessa combinazione si rivela superiore alle altre due modalità di trattamento in termini di effetto antifratturativo e di controllo del dolore lombare. Tale superiorità della combinazione può essere spiegata con il sinergismo e la complementarietà del meccanismo d'azione dei due farmaci. Tutto ciò si traduce in una maggiore inibizione del riassorbimento osseo, in una più spiccata tendenza alla normalizzazione del rimodellamento e nel miglioramento qualitativo e quantitativo dell'osso.
A tali effetti va aggiunto quello anti-sarcopenico svolto dall'alfa-calcidolo. Piu' recentemente in uno studio randomizzato a doppio cieco in cui l'alfacalcidolo e' stato addizionato ad un trattamento con alendronato (70 mg a settimana) per 36 mesi, e' stato possibile evidenziare che rispetto al gruppo trattato con alendronato plus placebo le pazienti con osteoporosi-osteopenia in terapia con alendronato plus alfacalcidolo presentavano un significativo incremento della BMD sia a livello spinale (DXA) sia a livello della componente trabecolare e corticale della tibia (pQCT) (10). L'efficacia dell'alfa-calcidolo è stata valutata da Ringe et al. anche in una popolazione maschile con osteoporosi [11]. Anche in questo lavoro è confermata la superiorità dell'alfa-calcidolo rispetto alle forme di vitamina D non attive, sia per quanto riguarda un incremento maggiore della BMD, che una riduzione della sintomatologia algica al rachide e una diminuzione del numero di nuove fratture vertebrali.
Un recente studio multicentrico coinvolgente 2097 soggetti, uomini e donne è stato osservato che la terapia con alfa-calcidolo 1 mcgr die per 6 mesi si associava ad un miglioramento della funzionalità muscolare e dell'equilibrio valutati con la scala TUG, CRT e TGT con un conseguente ridotta incidenza di cadute [12]. Pertanto l'uso di alfa-calcidolo sembra avere effetti preventivi aggiuntivi nei confronti del rischio di caduta, probabilmente grazie ad un'azione diretta sullo specifico recettore sulla fibrocellula muscolare. Già in precedenti studi era emerso come la somministrazione di alfa-calcidolo, già dopo 3 mesi era in grado di aumentare il numero relativo e le dimensioni delle fibre muscolari di tipo II nelle donne anziane.
In sintesi possiamo concludere che l'alfa-calcidolo e' in grado di incrementare la densita' ossea e di migliorare la performance muscolare, permettendo così una riduzione del rischio di caduta e conseguentemente di frattura; questa capacità puo' risultare particolarmente utile nella popolazione anziana dove e' spesso presente una condizione di modesta insufficienza renale cronica oppure di malassorbimento calcico intestinale.
Nuti Ranuccio, Caffarelli Carla
Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze
Universita' degli Studi di Siena
BIBLIOGRAFIA
1) Holick MF. Vitamin D deficiency N Engl J Med. 2007;357:266-281.
2) Erben R.G. Vitamin D analogs and bone. J Musculoskel Neuron Interact 2001; 2(1):59-69
3) Shiraishi A, Takeda S, Masaki T et al. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J Bone Miner Res 2000;15:770-779
4) Ceglia L. Vitamin D and skeletal muscle tissue and function. Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 407-414.
5) Sorensen OH, Lund B, Saltin B et al. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium. Clin Sci (Colch) 1979; 56:157-161.
6) Nuti R, Bianchi G, Brandi ML et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int. 2006;26:445-453
7) Shiraishi A, Miyabe S, Nakano T et al. The combination therapy with alfacalcidol and risedronate improves the mechanical property in lumbar spine by affecting the material properties in an ovariectomized rat model of osteoporosis. BMC Musculoskeletal Disorders 2009, 10:66
8) Mizunuma H, Shiraki M, Shintani M et al. Randomized trial comparing low-dose hormone replacement therapy and HRT plus 1alpha-OH-vitamin D3 (alfacalcidol) for treatment of postmenopausal bone loss. J Bone Miner Metab 2006; 24:11-15 15
9) Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial) Rheumatol Int. 2007;27:425-434
10) Felsenberg D, Bock O, Börst H et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2011;11:34-45
11) Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients Rheumatol Int. 2012
12) Schacht E, Ringe JD Alfacalcidol improves muscle power, muscle function and balance in elderly patients with reduced bone mass. Rheumatol Int 2012; 32:207-215.
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