Terapia
Un mese di trattamento con lesinurad, in combinazione con allopurinolo, riduce in modo significativo e sicuro l'uricemia (sUA) rispetto alla monoterapia con allopurinolo in pazienti gottosi con risposta inadeguata ad allopurinolo.
Il responso proviene da uno studio di Fase II pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases (1).
Le Linee Guida (LG) correnti sul trattamento della gotta raccomandano il raggiungimento di un livello target di sUA
Tra le opzioni farmaceutiche disponibili abbiamo gli inibitori della xantina ossidoreduttasi come allopurinolo e febuxostat, gli inibitori del trasportatore di acido urico (URAT1) benzbromarone e probenecid nonché pegloticase (enzima che metabolizza l'acido urico) per la gotta severa.
Sia le LG ACR che quelle EULAR raccomandano di titolare le dosi degli inibitori della xantina ossidoreduttasi come terapia ipo-uricemizzante di prima linea. Tuttavia, un numero significativo di pazienti non raggiunge i target di sUA raccomandati dalle LG.
In questi casi, si suggerisce la messa a punto di una terapia di combinazione basata sulla combinazione di un inibitore del trasportatore di acido urico (URAT) con un inibitore della xantina ossidoreduttasi in pazienti con risposta insoddisfacente alla monoterapia con questi ultimi.
Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore di acido urico URAT1 nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo così il sUA. L'URAT1 è responsabile della maggior parte del riassorbimento di acido urico filtrato dal lume tubulare renale. Inibendo l'URAT1, lesinurad aumenta l'escrezione di acido urico e quindi abbassa il sUA. Lesinurad inibisce anche l'OAT4, un trasportatore di acido urico coinvolto nell'iperuricemia indotta da diuretici.
Il farmaco possiede quindi un meccanismo di azione diverso rispetto ai due farmaci già esistenti, allopurinolo e febuxostat, in quanto agisce a valle del processo di produzione dell’acido urico, favorendo, in sostanza, l’eliminazione.
Obiettivo del trial è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di lesinurad, in combinazione con allopurinolo, in pazienti affetti da gotta e con risposta ipo-uricemizzante insufficiente al trattamento monoterapico con allopurinolo.
A tal scopo sono stati reclutati 227 pazienti con risposta inadeguata ad allopurinolo, definita da un'uricemia ≥6 mg/dL in più di 2 rilevazioni e per più di 2 settimane nonostante il trattamento con allopurinolo per più di 6 settimane. I pazienti erano di ambo i sessi e avevano un'età compresa tra i 18 e gli 80 anni.
Questi pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, al trattamento per 4 settimane in doppio cieco con lesinurad, al dosaggio di 200, 400 o 600 mg/die, o a placebo in combinazione con la dose di allopurinolo utilizzata prima della randomizzazione prevista dal trial (200-600 mg/die).
Tutti i pazienti, invece, erano sottoposti, inoltre, a trattamento profilattico con colchicina per prevenire gli attacchi recidivanti gottosi.
Endpoint primario dello studio era rappresentato dalla riduzione percentuale dei livelli di sUA a 4 settimane rispetto alle condizioni iniziali.
Tra gli endpoint secondari di efficacia, vi erano, invece, la valutazione, ad ogni visita di controllo, della proporzione di pazienti con sUA <6, Il trial, infine, prevedeva la valutazione della safety dei trattamenti.
Su 227 pazienti reclutati, 208 sono stati sottoposti, in cieco, ad uno dei trattamenti assegnati dalla randomizzazione.
I risultati hanno mostrato che lesinurad, ai dosaggi di 200, 400 e 600 mg, in combinazione con allopurinolo, era in grado di determinare un riduzione media percentuale significativa della sUA, rispetto alle condizioni di partenza, in ragione, rispettivamente, del 16%, del 22% e del 30%, rispetto ad un incremento percentuale medio pari al 3% dei valori di sUA rispetto alle condizioni di partenza, documentato nel gruppo placebo.
Non solo: i ricercatori hanno documentato risultati simili anche in pazienti con insufficienza renale di grado lieve-moderato (valori stimati di clearance della creatinina compresi tra 30 a 90 mL/min), confermando l'efficacia del trattamento con lesinurad anche in presenza di moderata compromissione della funzione renale (condizione frequentemente associata a gotta).
Passando agli endpoint secondari, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una sUA <6, >5 e 10 mg/dL) e alla dose di allopurinolo (>300 mg o
Inoltre, l'escrezione urinaria di acido urico in 24 ore dopo 4 settimane di trattamento è risultata maggiore in tutti i gruppi trattati con lesinurad rispetto al placebo.
Quanto agli eventi avversi (AE), l'incidenza di uno o più AE in pazienti sottoposti a trattamento con lesinurad ai dosaggi di 200, 400 e 600 mg è stata pari, rispettivamente, al 46%, 48% e 54%, a fronte di un'incidenza del 46% rilevata nel gruppo placebo.
Recidive gottose, artralgia, cefalea e narofaringite sono stati gli AE più frequentemente documentati, mentre non sono stati registrati decessi o AE seri legati al trattamento.
Nel commentare i risultati, gli autori hanno evidenziato alcuni limiti metodologici del loro studio, quali la sua durata limitata (4 settimane), le dimensioni ridotte del campione di pazienti reclutato in toto e rappresentato in alcuni sottogruppi. Di qui la necessità di condurre studi di dimensioni più ampie allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di lesinurad in uno spettro di pazienti più ampio e di analizzare in maniera più approfondita l'efficacia e la sicurezza del trattamento in pazienti con alterazioni della funzione renale.
Nel complesso, però, i dati dello studio permettono di suggerire la possibilità di combinare efficacemente lesinurad con allopurinolo indipendentemente dalla dose di quest'ultimo (300 mg) e dai livelli di sUA (8 mg/dL).
Nicola Casella
Bibliografia
1. Perez-Ruiz F et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. ARD Online First, published on January 7, 2016 as 10.1136/annrheumdis-2015-2
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2. Khanna D et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1431–46.
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3. Zhang W et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1312–24.
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Combinazione lesinurad-allopurinolo più efficace di allopurinolo in pazienti gottosi con risposta inadeguata ad inibitore xantino-ossidasi
Il responso proviene da uno studio di Fase II pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases (1).
Le Linee Guida (LG) correnti sul trattamento della gotta raccomandano il raggiungimento di un livello target di sUA
Tra le opzioni farmaceutiche disponibili abbiamo gli inibitori della xantina ossidoreduttasi come allopurinolo e febuxostat, gli inibitori del trasportatore di acido urico (URAT1) benzbromarone e probenecid nonché pegloticase (enzima che metabolizza l'acido urico) per la gotta severa.
Sia le LG ACR che quelle EULAR raccomandano di titolare le dosi degli inibitori della xantina ossidoreduttasi come terapia ipo-uricemizzante di prima linea. Tuttavia, un numero significativo di pazienti non raggiunge i target di sUA raccomandati dalle LG.
In questi casi, si suggerisce la messa a punto di una terapia di combinazione basata sulla combinazione di un inibitore del trasportatore di acido urico (URAT) con un inibitore della xantina ossidoreduttasi in pazienti con risposta insoddisfacente alla monoterapia con questi ultimi.
Lesinurad è un farmaco sperimentale che inibisce il trasportatore di acido urico URAT1 nel rene, aumentando l'escrezione di acido urico e riducendo così il sUA. L'URAT1 è responsabile della maggior parte del riassorbimento di acido urico filtrato dal lume tubulare renale. Inibendo l'URAT1, lesinurad aumenta l'escrezione di acido urico e quindi abbassa il sUA. Lesinurad inibisce anche l'OAT4, un trasportatore di acido urico coinvolto nell'iperuricemia indotta da diuretici.
Il farmaco possiede quindi un meccanismo di azione diverso rispetto ai due farmaci già esistenti, allopurinolo e febuxostat, in quanto agisce a valle del processo di produzione dell’acido urico, favorendo, in sostanza, l’eliminazione.
Obiettivo del trial è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di lesinurad, in combinazione con allopurinolo, in pazienti affetti da gotta e con risposta ipo-uricemizzante insufficiente al trattamento monoterapico con allopurinolo.
A tal scopo sono stati reclutati 227 pazienti con risposta inadeguata ad allopurinolo, definita da un'uricemia ≥6 mg/dL in più di 2 rilevazioni e per più di 2 settimane nonostante il trattamento con allopurinolo per più di 6 settimane. I pazienti erano di ambo i sessi e avevano un'età compresa tra i 18 e gli 80 anni.
Questi pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1, al trattamento per 4 settimane in doppio cieco con lesinurad, al dosaggio di 200, 400 o 600 mg/die, o a placebo in combinazione con la dose di allopurinolo utilizzata prima della randomizzazione prevista dal trial (200-600 mg/die).
Tutti i pazienti, invece, erano sottoposti, inoltre, a trattamento profilattico con colchicina per prevenire gli attacchi recidivanti gottosi.
Endpoint primario dello studio era rappresentato dalla riduzione percentuale dei livelli di sUA a 4 settimane rispetto alle condizioni iniziali.
Tra gli endpoint secondari di efficacia, vi erano, invece, la valutazione, ad ogni visita di controllo, della proporzione di pazienti con sUA <6, Il trial, infine, prevedeva la valutazione della safety dei trattamenti.
Su 227 pazienti reclutati, 208 sono stati sottoposti, in cieco, ad uno dei trattamenti assegnati dalla randomizzazione.
I risultati hanno mostrato che lesinurad, ai dosaggi di 200, 400 e 600 mg, in combinazione con allopurinolo, era in grado di determinare un riduzione media percentuale significativa della sUA, rispetto alle condizioni di partenza, in ragione, rispettivamente, del 16%, del 22% e del 30%, rispetto ad un incremento percentuale medio pari al 3% dei valori di sUA rispetto alle condizioni di partenza, documentato nel gruppo placebo.
Non solo: i ricercatori hanno documentato risultati simili anche in pazienti con insufficienza renale di grado lieve-moderato (valori stimati di clearance della creatinina compresi tra 30 a 90 mL/min), confermando l'efficacia del trattamento con lesinurad anche in presenza di moderata compromissione della funzione renale (condizione frequentemente associata a gotta).
Passando agli endpoint secondari, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una sUA <6, >5 e 10 mg/dL) e alla dose di allopurinolo (>300 mg o
Inoltre, l'escrezione urinaria di acido urico in 24 ore dopo 4 settimane di trattamento è risultata maggiore in tutti i gruppi trattati con lesinurad rispetto al placebo.
Quanto agli eventi avversi (AE), l'incidenza di uno o più AE in pazienti sottoposti a trattamento con lesinurad ai dosaggi di 200, 400 e 600 mg è stata pari, rispettivamente, al 46%, 48% e 54%, a fronte di un'incidenza del 46% rilevata nel gruppo placebo.
Recidive gottose, artralgia, cefalea e narofaringite sono stati gli AE più frequentemente documentati, mentre non sono stati registrati decessi o AE seri legati al trattamento.
Nel commentare i risultati, gli autori hanno evidenziato alcuni limiti metodologici del loro studio, quali la sua durata limitata (4 settimane), le dimensioni ridotte del campione di pazienti reclutato in toto e rappresentato in alcuni sottogruppi. Di qui la necessità di condurre studi di dimensioni più ampie allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di lesinurad in uno spettro di pazienti più ampio e di analizzare in maniera più approfondita l'efficacia e la sicurezza del trattamento in pazienti con alterazioni della funzione renale.
Nel complesso, però, i dati dello studio permettono di suggerire la possibilità di combinare efficacemente lesinurad con allopurinolo indipendentemente dalla dose di quest'ultimo (300 mg) e dai livelli di sUA (8 mg/dL).
Nicola Casella
Bibliografia
1. Perez-Ruiz F et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. ARD Online First, published on January 7, 2016 as 10.1136/annrheumdis-2015-2
Leggi
2. Khanna D et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1431–46.
Leggi
3. Zhang W et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1312–24.
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