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Metotressato e rischio infezioni in reumatologia, i risultati di una metanalisi rassicurano...ma la cautela Ť d'obbligo!

L’impiego di metotressato nelle malattie infiammatorie reumatiche (IRD) si associa ad un rischio più elevato di infezioni solo nell’artrite reumatoide (AR), ma non nelle altre IRD. L’uso di questo farmaco, tuttavia, non si associa ad un innalzamento del rischio di infezioni serie, indipendentemente dalla patologia considerata.

Sono queste le conclusioni principali di una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, di recente pubblicazione su Journal of Clinical Medicine.

Razionale dello studio
Le infezioni rappresentano la terza causa di morte nelle popolazioni affette da artrite reumatoide e una delle cause principali di ospedalizzazione per infezione, ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro.

E’, invece, ancora relativamente poco noto il rischio di eventi avversi infettivi, registrati in concomitanza con il trattamento con MTX, in tutte le altre IRD note.

“Alcuni studi osservazionali – scrivono i ricercatori -mostrano come MTX aumenti questo rischio mentre altri dicono l’esatto contrario. Recenti metanalisi, inoltre, hanno documentato un innalzamento del rischio di malattia polmonare infettiva in pazienti con AR ma non in pazienti affetti da altre IRD”.

Una corretta quantificazione del rischio è essenziale per l’assunzione di decisioni cliniche appropriate.

Di qui il nuovo studio, una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, che si è proposta di chiarire il rischio esistente di infezioni, infezioni gravi e la mortalità per infezione in pazienti trattati per le IRD con MTX.

Disegno dello studio e sintesi risultati principali
Per prima cosa, sono stati identificati tutti i trial clinici randomizzati e controllati sull’impiego di MTX vs. placebo in adulti con IRD, pubblicati tra il 1980 e il 2017 mediante consultazione dei principale database bibliografici medici (MEDLINE, EMBASE e CENTRAL).

L’outcome primario era rappresentato dal rischio di infezione associato alla terapia con MTX.

La ricerca bibliografica ha portato all’identificazione di 12 trial clinici randomizzati (per un totale di 1.146 pazienti) che soddisfacevano i criteri di inclusione per l’analisi principale (rischio di infezioni) e di 10 RCT per il rischio di infezioni serie (per un totale di 906 pazienti).

Dai risultati delle metanalisi è emerso, nel complesso, che l’impiego di MTX era associato ad un innalzamento del rischio di infezione in pazienti con AR (RR: 1,25; IC95%=1,01–1,56; p = 0,04; I2 = 0%), ma non in quelli affetti da altre IRD.

Inoltre, non è stato osservato un incremento del rischio di infezioni in toto (RR: 1,14; IC95%=0,98–1,34; p = 0,10; I2 = 0%) o di infezioni serie (RR: 0,76; IC95%=0,11–5,15; p = 0,78; I2 = 0%) in tutte le IRD (inclusa l’AR nel novero delle patologie considerate)

Punti di forza e di debolezza dello studio…e un invito a considerare con cautela i risultati
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno illustrato dapprima i punti di forza del loro lavoro: “Innanzitutto, lo studio supera le lacune e l’inconsistenza dei risultati generati da diversi studi osservazionali e studi clinici di limitate dimensioni numeriche, fornendo dati evidence-based provenienti da una popolazione ben più ampia ed eterogenea dei singoli studi limitati ad una singola patologia”.

“L’evidenza dei dati – continuano - deriva da più trial clinici randomizzati, controllati qualitativamente in base ad una metodologia appropriata. Il rischio di bias di pubblicazione negli studi inclusi nella metanalisi è stato classificato come “ridotto”, mentre la qualità complessiva della review è stata classificata come “moderata” in base ai criteri di classificazione GRADE, già usati nella implementazione di molte Linee Guida”.

“In analisi pre-definite, abbiamo osservato un aumento del rischio di infezione nei pazienti trattati con MTX a bassa dose, mentre ulteriori analisi hanno mostrato che ciò è dovuto all’incrmento del rischio tipico delle popolazioni affette da AR, piuttosto che ad un effetto derivante dalla posologia di somministrazione del farmaco”.

I dati ottenuti, pertanto, dovrebbero rassicurare in qualche modo medici e pazienti sul rischio di infezione associato all’impiego di questo farmaco.

Ciò premesso i ricercatori invitano alla cautela nell’interpretazione dei dati ottenuti, in ragione di alcuni limiti metodologici intrinseci.
Innanzi tutti, la ricerca bibliografica di letteratura è stata limitata all’individuazione degli RCT pubblicati solo in lingua inglese.

Inoltre, i ricercatori della metanalisi sono partiti dall’assunto che gli outcome valutati erano tutti definiti allo stesso modo in tutti i trial clinici, in mancanza di definizioni dettagliate nel report degli studi selezionati.

Sono stati utilizzati per la metanalisi solo i dati pubblicati, non avendo accesso ai dati per singolo paziente da questi studi. Ciò ha limitato l’analisi di alcuni outcome interessanti come il tipo di infezione, la corrispondenza tra incidenza di infezione e severità di malattia e la letalità dovuta alla specifica infezione.

Altri limiti segnalati dai ricercatori sono stati il numero limitato di studi identificati e l’assenza di studi con altri DMARDs (per osservare l’esistenza di possibili differenze negli outcome sopra indicati).

Pertanto, il numero limitato di studi qualitativamente elevati suggerisce la verifica di quanto osservato in nuovi trial e metanalisi ulteriori, qualitativamente e quantitativamente disegnati ad hoc, per superare i limiti di questa analisi.

Nicola Casella

Bibliografia
Ibrahim A et al. Risk of Infection with Methotrexate Therapy in Inflammatory Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 2019, 8(1), 15; doi:10.3390/jcm8010015
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