Terapia
I risultati di uno studio pubblicato sulla rivista the Annals of the Rheumatic Diseases (1), che ha valutato il rischio di infezioni opportunistiche relativo all'impiego di tofacitinib in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR), hanno mostrato un'incidenza prevalente di tubercolosi (TB) tra le infezioni opportunistiche rilevate. In termini numerici, però, tale incidenza si è dimostrata poco rilevante nei paesi con incidenza endemica di TB medio-bassa.
Tali risultati impongono la necessità di monitorare e trattare le infezioni latenti di TB prima dell'inizio della terapia con tofacitinib, come pure quella di allestire studi di popolazione a lungo termine allo scopo di comprendere meglio il rischio di tofacitinib rispetto ad altre opzioni terapeutiche a base di DMARD.
“In letteratura è ampiamente documentato come l'incidenza di TB e di altre infezioni opportunistiche sia più frequente in pazienti affetti da AR, e come questo rischio sia elevato in seguito all'impiego di prednisone e di alcuni DMARD biologici (DMARDb) – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
“Ciò, ad esempio – continuano gli autori - è stato ben documentato per i microrganismi responsabili dell'insorgenza di granulomi a seguito dell'impiego di farmaci anti-TNF”.
Poco si sa, invece, sull'insorgenza di infezioni opportunistiche associate all'impiego di DMARDb con meccanismi d'azione differenti dai farmaci anti-TNF oppure all'impiego di piccole molecole, come nel caso di tofacitinib.
Tofacitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.
Il farmaco è già disponibile negli USA dalla fine del 2012 per la terapia dell'AR mentre in Europa non è ancora disponibile per alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) in merito alla sicurezza d'impiego.
In ragione delle sue proprietà immunomodulanti sullo sviluppo e la funzione dei linfociti (2), gli autori dello studio hanno condotto un'analisi retrospettiva dei dati del programma di sviluppo clinico del farmaco, con l'obiettivo di valutare il rischio di insorgenza di TB ed infezioni opportunistiche in pazienti trattati con l'inibitore delle JAK chinasi.
A tal scopo, sono stati rianalizzati i dati relativi ai trial registrativi di Fase II e III e delle relative fasi di estensione a lungo termine (LTE), inclusi nel programma di sviluppo clinico del farmaco.
Tale programma prevedeva 6 trial di fase II, sei di fase III, e due studi LTE “in aperto”, per un totale di 5.671 pazienti trattati e 12.664 pazienti per anni di esposizione al farmaco, residenti in 48 nazioni nel mondo.
Lo studio prevedeva, tra le infezioni opportunistiche considerate per la valutazione dell'associazione con il farmaco, l'inclusione di infezioni fungine o sostenute da micobatteri, nonchò di herpes zoster e di altre infezioni virali associate con immunosuppressione.
Nel caso delle infezioni opportunistiche in toto, sono stati calcolati i tassi d'incidenza grezzi (IRs per 100 pazienti-anno – IC95%). Nel caso specifico della TB, invece, sono stati calcolati i tassi di incidenza stratificati in base alla regione geografica di reclutamento del paziente in base all'IR di TB locale (per 100 pazienti-anno): basso (≤0,01), medio (>0,01 - ≤ 0,05) ed elevato (>0,05).
Lo studio ha identificato 60 eventi di infezione opportunistica su 5.671 pazienti: tutti i casi di infezione si sono verificati nel gruppo trattato con tofacitinib.
L'infezione opportunistica maggiormente riferita è stata la TB (IR grezzo= 0,21; IC95%= 0,14-0,30). Inoltre la mediana del tempo intercorrente tra la diagnosi e l'inizio del trattamento è stata di 64 settimane (range: 15-161 settimane).
Nel dettaglio, 21 casi di TB (l'81% sul totale dei casi) sono stati documentati in pazienti residenti in paesi con IR di TB locale elevato e il tasso variava con l'IR di TB locale considerato: basso (0,02), medio (0,08) ed elevato (0,75).
Negli studi di Fase III, 263 pazienti con diagnosi di infezione latente di TB sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide e tofacitinib e nessuno di questi ha sviluppato TB.
Infine, quanto alle altre infezioni opportunistiche rilevate, lo studio ha documentato 34 eventi (IR grezzo= 0,25; IC95%= 0,18-0,36).
Nel discutere i risultati, gli autori dello studio avanzano alcune ipotesi in grado di spiegare l'incremento osservato del rischio di TB o di altre infezioni intracellulari a seguito del trattamento con tofacitinib: “E' possibile che il farmaco possa inibire lo sviluppo e/o il mantenimento di cellule T memoria specifiche per l'agente patogeno mediante inibizione dei meccanismi di trasduzione di segnali intracellulari ad opera di IL-12, IFN-gamma ed altre citochine”.
“Non si può escludere – aggiungono gli autori – che l'inibizione dei pathway STAT1 a seguito dell'inibizione delle JAK chinasi possa ridurre la capacità dei macrofagi di contenere alcune infezioni come la TB. Infine, è probabile che l'inibizione delle JAK chinasi riduca le risposte antivirali mediate dagli IFN-beta e dall'IFN-gamma di tipo 2, la qual cosa potrebbe spiegare lo spettro di infezioni virali osservato nel programma di sviluppo clinico”.
Quanto ai suggerimenti per minimizzare il rischio insorgenza di TB, gi autori dello studio affermano che i risultati suggeriscono il ricorso all'isoniazide in concomitanza con la terapia con tofacitinib in pazienti con TB latente: “Tale approccio – affermano gli autori – si caratterizza per la buona tollerabilità al trattamento e l'apparente efficacia nella prevenzione della TB. Nessuno dei pazienti trattati in questo modo (più di 200) ha sviluppato segni di epatite clinicamente significativa, portanto a termine il trattamento con isoniazide e nessuno di questi pazienti ha sviluppato TB.”
Nicola Casella
Bibliografia
1. Winthrop KL et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. ARD Online First, published on August 28, 2015 as 10.1136/annrheumdis-2015-207319
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2. Meyer DM et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm (Lond) 2010;7:41
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Tubercolosi ed infezioni opportunistiche, incidenza ridotta in pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib
Tali risultati impongono la necessità di monitorare e trattare le infezioni latenti di TB prima dell'inizio della terapia con tofacitinib, come pure quella di allestire studi di popolazione a lungo termine allo scopo di comprendere meglio il rischio di tofacitinib rispetto ad altre opzioni terapeutiche a base di DMARD.
“In letteratura è ampiamente documentato come l'incidenza di TB e di altre infezioni opportunistiche sia più frequente in pazienti affetti da AR, e come questo rischio sia elevato in seguito all'impiego di prednisone e di alcuni DMARD biologici (DMARDb) – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.
“Ciò, ad esempio – continuano gli autori - è stato ben documentato per i microrganismi responsabili dell'insorgenza di granulomi a seguito dell'impiego di farmaci anti-TNF”.
Poco si sa, invece, sull'insorgenza di infezioni opportunistiche associate all'impiego di DMARDb con meccanismi d'azione differenti dai farmaci anti-TNF oppure all'impiego di piccole molecole, come nel caso di tofacitinib.
Tofacitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.
Il farmaco è già disponibile negli USA dalla fine del 2012 per la terapia dell'AR mentre in Europa non è ancora disponibile per alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) in merito alla sicurezza d'impiego.
In ragione delle sue proprietà immunomodulanti sullo sviluppo e la funzione dei linfociti (2), gli autori dello studio hanno condotto un'analisi retrospettiva dei dati del programma di sviluppo clinico del farmaco, con l'obiettivo di valutare il rischio di insorgenza di TB ed infezioni opportunistiche in pazienti trattati con l'inibitore delle JAK chinasi.
A tal scopo, sono stati rianalizzati i dati relativi ai trial registrativi di Fase II e III e delle relative fasi di estensione a lungo termine (LTE), inclusi nel programma di sviluppo clinico del farmaco.
Tale programma prevedeva 6 trial di fase II, sei di fase III, e due studi LTE “in aperto”, per un totale di 5.671 pazienti trattati e 12.664 pazienti per anni di esposizione al farmaco, residenti in 48 nazioni nel mondo.
Lo studio prevedeva, tra le infezioni opportunistiche considerate per la valutazione dell'associazione con il farmaco, l'inclusione di infezioni fungine o sostenute da micobatteri, nonchò di herpes zoster e di altre infezioni virali associate con immunosuppressione.
Nel caso delle infezioni opportunistiche in toto, sono stati calcolati i tassi d'incidenza grezzi (IRs per 100 pazienti-anno – IC95%). Nel caso specifico della TB, invece, sono stati calcolati i tassi di incidenza stratificati in base alla regione geografica di reclutamento del paziente in base all'IR di TB locale (per 100 pazienti-anno): basso (≤0,01), medio (>0,01 - ≤ 0,05) ed elevato (>0,05).
Lo studio ha identificato 60 eventi di infezione opportunistica su 5.671 pazienti: tutti i casi di infezione si sono verificati nel gruppo trattato con tofacitinib.
L'infezione opportunistica maggiormente riferita è stata la TB (IR grezzo= 0,21; IC95%= 0,14-0,30). Inoltre la mediana del tempo intercorrente tra la diagnosi e l'inizio del trattamento è stata di 64 settimane (range: 15-161 settimane).
Nel dettaglio, 21 casi di TB (l'81% sul totale dei casi) sono stati documentati in pazienti residenti in paesi con IR di TB locale elevato e il tasso variava con l'IR di TB locale considerato: basso (0,02), medio (0,08) ed elevato (0,75).
Negli studi di Fase III, 263 pazienti con diagnosi di infezione latente di TB sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide e tofacitinib e nessuno di questi ha sviluppato TB.
Infine, quanto alle altre infezioni opportunistiche rilevate, lo studio ha documentato 34 eventi (IR grezzo= 0,25; IC95%= 0,18-0,36).
Nel discutere i risultati, gli autori dello studio avanzano alcune ipotesi in grado di spiegare l'incremento osservato del rischio di TB o di altre infezioni intracellulari a seguito del trattamento con tofacitinib: “E' possibile che il farmaco possa inibire lo sviluppo e/o il mantenimento di cellule T memoria specifiche per l'agente patogeno mediante inibizione dei meccanismi di trasduzione di segnali intracellulari ad opera di IL-12, IFN-gamma ed altre citochine”.
“Non si può escludere – aggiungono gli autori – che l'inibizione dei pathway STAT1 a seguito dell'inibizione delle JAK chinasi possa ridurre la capacità dei macrofagi di contenere alcune infezioni come la TB. Infine, è probabile che l'inibizione delle JAK chinasi riduca le risposte antivirali mediate dagli IFN-beta e dall'IFN-gamma di tipo 2, la qual cosa potrebbe spiegare lo spettro di infezioni virali osservato nel programma di sviluppo clinico”.
Quanto ai suggerimenti per minimizzare il rischio insorgenza di TB, gi autori dello studio affermano che i risultati suggeriscono il ricorso all'isoniazide in concomitanza con la terapia con tofacitinib in pazienti con TB latente: “Tale approccio – affermano gli autori – si caratterizza per la buona tollerabilità al trattamento e l'apparente efficacia nella prevenzione della TB. Nessuno dei pazienti trattati in questo modo (più di 200) ha sviluppato segni di epatite clinicamente significativa, portanto a termine il trattamento con isoniazide e nessuno di questi pazienti ha sviluppato TB.”
Nicola Casella
Bibliografia
1. Winthrop KL et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. ARD Online First, published on August 28, 2015 as 10.1136/annrheumdis-2015-207319
Leggi
2. Meyer DM et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm (Lond) 2010;7:41
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