Attualità
Sono stati pubblicati sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases i risultati del trial CERTAIN (CERTolizumab pegol in the treatment of RA: remission INduction and maintenance in patients with LDA) (1).
Stando ai dati presentati nello studio, l'add-on di certolizumab (CZM) a DMARDs non biologici in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con prevalenza di attività di malattia moderata, sarebbe in grado di determinare tassi significativamente più elevati di remissione sostenuta di malattia o di attività di malattia ridotta rispetto a quanto osservato con i soli DMARDs, come documentato dall'indice CDAI e da altri punteggi validati. Il trattamento con CZM, tuttavia, non può essere sospeso nei pazienti che hanno conseguito il traguardo della remissione clinica della malattia, pena la perdita dello stato di remissione clinica, peraltro nuovamente raggiungibile con la pronta ripresa del trattamento.
Come è noto, i DMARDs non biologici rappresentano ancora oggi lo standard della terapia dell'AR.
“Mentre, però – scrivono gli autori nell'introduzione al lavoro – alcuni pazienti presentano una risposta minima al trattamento, continuando a permanere nella condizione di elevata attività di malattia, la maggioranza di questi raggiunge miglioramenti significativi dello stato di salute, pur continuando a rimanere in una condizione di ridotta-moderata attività di malattia”.
La persistenza della condizione di attività di malattia ridotta-moderata è un problema dalle ampie ricadute sia sulla vita del paziente (in termini di qualità di vita, produttività, comorbidità) sia sulla società in termini di aggravio di costi (diretti e indiretti) rispetto alla remissione clinica della malattia (2). E' noto, inoltre, come i pazienti con moderata attività di malattia, possano sperimentare una progressione del danno articolare e una perdita della funzione fisica con la sola terapia standard a base di DMARDs (2).
“E' alla luce di queste considerazioni – spiegano gli autori – che l'EULAR ha fondato la propria raccomandazione al “treat-to-target”, individuando nel raggiungimento della remissione clinica l'obiettivo principale da raggiungere nei pazienti affetti da AR”.
Di qui anche il ricorso ai farmaci biologici come CZM, un farmaco anti-TNF-alfa, già rivelatosi efficace nel trattamento dei pazienti con AR e attività di malattia di grado moderato-severo.
La limitata disponibilità in letteratura di studi sull'effetto delle terapie impiegate per il trattamento di pazienti affetti da AR con attività di malattia ridotta-moderata, ha sollecitato la messa a punto di questo studio, avente il duplice obiettivo di verificare efficacia e sicurezza dell'impiego di CZM in aggiunta a DMARDs tradizionali in pazienti affetti da questa tipologia di pazienti con AR, e di verificare la possibilità di sospendere l'impiego del farmaco biologico nei pazienti che avevano raggiunto la condizione di remissione sostenuta di malattia, alla luce di un'altra raccomandazione EULAR che suggerisce la possibilità di ridurre gradualmente la terapia con il farmaco biologico in questi pazienti (3).
A tal scopo i ricercatori hanno randomizzato, secondo uno schema di randomizzazione 1:1, 194 pazienti al trattamento con CZM (400 mg alla settimana 0, 2 e 4 e poi 200 mg a cadenza quindicinale) in aggiunta a DMARDs non biologici o con soli DMARDs tradizionali. Alla 24esima settimana di trattamento, i pazienti che raggiungevano l'endpoint primario della remissione clinica di malattia, in base all'indice CDAI (Clinical Disease Activity Index) tra la ventesima e la 24esima settimana di trattamento interrompevano l'assunzione di CZM, per essere seguiti fino ad un anno dall'inizio dello studio. Dei 194 pazienti randomizzati (CZM=96; placebo=98), più del 90% aveva una moderata attività di malattia alla randomizzazione.
I risultati del trial hanno documentato il raggiungimento dell'endpoint primario in un numero significativamente più elevato in pazienti in terapia con CZM in aggiunta a DMARDs non biologici rispetto ai pazienti trattati solo con DMARDs: il tasso di remissione in base all'indice CDAI alla ventesima e alla 24esima settimana di trattamento è risultato pari, infatti, al 18,8% vs. 6,1%; p≤0,05). Alla 24esima settimana, il 63% dei pazienti in trattamento con CZM ha raggiunto la condizione di ridotta attività di malattia vs. 29,7% dei pazienti in trattamento solo con DMARDs.
Lo studio, inoltre, ha mostrato che l'attività di malattia calcolata mediante VES su 28 articolazioni (DAS28) e il Simplified Disease Activity Index (SDAI) erano significativamente più elevati con CZM rispetto a placebo (19,8% vs 3,1%; p≤0,01 e 14,6% vs 4,1%; p≤0,05).
Nei pazienti in trattamento con CZM è stato osservato anche un deciso miglioramento della funzione fisica rispetto al gruppo di controllo, con una variazione, rispetto alle condizioni di partenza, dell’Health Assessment Questionnaire-Disability-Index pari a -0,25 per il gruppo in trattamento con CZM vs -0,03 per il gruppo di controllo (p≤0,01).
Dopo sospensione del trattamento con CZM o solo dei DMARDs, solo 3 pazienti su 17, precedentemente trattati con CZM e 2/6 precedentemente trattati solo con DMARDs hanno mantenuto lo stato di remissione clinica fino alla fine del follow-up di un anno, mentre il ripristino del trattamento con CZM ha permesso, nuovamente, di ridurre l'attività di malattia.
Infine, sul fronte della safety, i tassi di eventi avversi (AE) e di AE seri sono risultati paragonabili nei due gruppi di trattamento in studio.
Lo studio non era esente da alcuni limiti metodologici, il più importante dei quali, per ammissione degli stessi autori, consiste nel numero ridotto di pazienti inclusi nel follow-up, conseguente ad un'inaspettata ridotta numerosità dei pazienti che hanno raggiunto lo stato di remissione clinica. E' probabile, ipotizzano gli autori, che ciò si sia verificato a causa della lunga durata di malattia e dei criteri di remissione clinica forse troppo ristretti. In secondo luogo, il ripristino del trattamento interrotto con CZM a seguito del raggiungimento dello stato di remissione clinica è stato effettuato “in aperto”. E' tuttavia improbabile che, nel corso della fase di ripresa del trattamento ci si sia trovati di fronte ad un effetto placebo in quanto l'attività di malattia è aumentata alla sospensione del trattamento non solo nel gruppo trattato con CZM ma anche nel gruppo di controllo, trattato solo con DMARDs non biologici.
Nel complesso, comunque, i risultati dello studio mostrano come l'add-on di CZM ai DMARDs non biologici sia un trattamento efficace e sicuro nei pazienti affetti da AR con attività di malattia prevalentemente moderata, consentendo di raggiungere la remissione, o comunque una bassa attività di malattia, nella maggior parte di questi.
La necessità di non sospendere il trattamento biologico dopo raggiungimento della condizione di remissione clinica di malattia, suggerisce, invece, come l'obiettivo del raggiungimento della ridotta attività di malattia sia comunque da perseguire in luogo della remissione in pazienti con malattia conclamata, in quanto in questi pazienti,”...l'aggiunta di CZM non solo determina un miglioramento dello stato clinico ma è in grado di prevenire anche un deterioramento della malattia attraverso l'inibizione della progressione dell'attività di malattia verso uno stato più elevato. Ciò è in linea con osservazioni secondo le quali i pazienti con AR iniziale e attività di malattia moderata persistente vadano incontro a deterioramento funzionale (2) – concludono gli autori ”
Dunque, i pazienti affetti da AR con attività di malattia ridotta-moderata costituiscono una fetta rilevante della popolazione di pazienti da trattare con farmaci anti-TNF-alfa.
1. Smolen JS et al. Certolizumab pegol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):843-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204632. Epub 2014 Jan 15.
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2. Conaghan PG et al. Persistently moderate DAS-28 is not benign: loss of function occurs in early RA despite step-up DMARD therapy. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1894–9.
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3. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509
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Artrite con attività di malattia ridotta-moderata, efficace add-on certolizumab a DMARDs non biologici
Stando ai dati presentati nello studio, l'add-on di certolizumab (CZM) a DMARDs non biologici in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con prevalenza di attività di malattia moderata, sarebbe in grado di determinare tassi significativamente più elevati di remissione sostenuta di malattia o di attività di malattia ridotta rispetto a quanto osservato con i soli DMARDs, come documentato dall'indice CDAI e da altri punteggi validati. Il trattamento con CZM, tuttavia, non può essere sospeso nei pazienti che hanno conseguito il traguardo della remissione clinica della malattia, pena la perdita dello stato di remissione clinica, peraltro nuovamente raggiungibile con la pronta ripresa del trattamento.
Come è noto, i DMARDs non biologici rappresentano ancora oggi lo standard della terapia dell'AR.
“Mentre, però – scrivono gli autori nell'introduzione al lavoro – alcuni pazienti presentano una risposta minima al trattamento, continuando a permanere nella condizione di elevata attività di malattia, la maggioranza di questi raggiunge miglioramenti significativi dello stato di salute, pur continuando a rimanere in una condizione di ridotta-moderata attività di malattia”.
La persistenza della condizione di attività di malattia ridotta-moderata è un problema dalle ampie ricadute sia sulla vita del paziente (in termini di qualità di vita, produttività, comorbidità) sia sulla società in termini di aggravio di costi (diretti e indiretti) rispetto alla remissione clinica della malattia (2). E' noto, inoltre, come i pazienti con moderata attività di malattia, possano sperimentare una progressione del danno articolare e una perdita della funzione fisica con la sola terapia standard a base di DMARDs (2).
“E' alla luce di queste considerazioni – spiegano gli autori – che l'EULAR ha fondato la propria raccomandazione al “treat-to-target”, individuando nel raggiungimento della remissione clinica l'obiettivo principale da raggiungere nei pazienti affetti da AR”.
Di qui anche il ricorso ai farmaci biologici come CZM, un farmaco anti-TNF-alfa, già rivelatosi efficace nel trattamento dei pazienti con AR e attività di malattia di grado moderato-severo.
La limitata disponibilità in letteratura di studi sull'effetto delle terapie impiegate per il trattamento di pazienti affetti da AR con attività di malattia ridotta-moderata, ha sollecitato la messa a punto di questo studio, avente il duplice obiettivo di verificare efficacia e sicurezza dell'impiego di CZM in aggiunta a DMARDs tradizionali in pazienti affetti da questa tipologia di pazienti con AR, e di verificare la possibilità di sospendere l'impiego del farmaco biologico nei pazienti che avevano raggiunto la condizione di remissione sostenuta di malattia, alla luce di un'altra raccomandazione EULAR che suggerisce la possibilità di ridurre gradualmente la terapia con il farmaco biologico in questi pazienti (3).
A tal scopo i ricercatori hanno randomizzato, secondo uno schema di randomizzazione 1:1, 194 pazienti al trattamento con CZM (400 mg alla settimana 0, 2 e 4 e poi 200 mg a cadenza quindicinale) in aggiunta a DMARDs non biologici o con soli DMARDs tradizionali. Alla 24esima settimana di trattamento, i pazienti che raggiungevano l'endpoint primario della remissione clinica di malattia, in base all'indice CDAI (Clinical Disease Activity Index) tra la ventesima e la 24esima settimana di trattamento interrompevano l'assunzione di CZM, per essere seguiti fino ad un anno dall'inizio dello studio. Dei 194 pazienti randomizzati (CZM=96; placebo=98), più del 90% aveva una moderata attività di malattia alla randomizzazione.
I risultati del trial hanno documentato il raggiungimento dell'endpoint primario in un numero significativamente più elevato in pazienti in terapia con CZM in aggiunta a DMARDs non biologici rispetto ai pazienti trattati solo con DMARDs: il tasso di remissione in base all'indice CDAI alla ventesima e alla 24esima settimana di trattamento è risultato pari, infatti, al 18,8% vs. 6,1%; p≤0,05). Alla 24esima settimana, il 63% dei pazienti in trattamento con CZM ha raggiunto la condizione di ridotta attività di malattia vs. 29,7% dei pazienti in trattamento solo con DMARDs.
Lo studio, inoltre, ha mostrato che l'attività di malattia calcolata mediante VES su 28 articolazioni (DAS28) e il Simplified Disease Activity Index (SDAI) erano significativamente più elevati con CZM rispetto a placebo (19,8% vs 3,1%; p≤0,01 e 14,6% vs 4,1%; p≤0,05).
Nei pazienti in trattamento con CZM è stato osservato anche un deciso miglioramento della funzione fisica rispetto al gruppo di controllo, con una variazione, rispetto alle condizioni di partenza, dell’Health Assessment Questionnaire-Disability-Index pari a -0,25 per il gruppo in trattamento con CZM vs -0,03 per il gruppo di controllo (p≤0,01).
Dopo sospensione del trattamento con CZM o solo dei DMARDs, solo 3 pazienti su 17, precedentemente trattati con CZM e 2/6 precedentemente trattati solo con DMARDs hanno mantenuto lo stato di remissione clinica fino alla fine del follow-up di un anno, mentre il ripristino del trattamento con CZM ha permesso, nuovamente, di ridurre l'attività di malattia.
Infine, sul fronte della safety, i tassi di eventi avversi (AE) e di AE seri sono risultati paragonabili nei due gruppi di trattamento in studio.
Lo studio non era esente da alcuni limiti metodologici, il più importante dei quali, per ammissione degli stessi autori, consiste nel numero ridotto di pazienti inclusi nel follow-up, conseguente ad un'inaspettata ridotta numerosità dei pazienti che hanno raggiunto lo stato di remissione clinica. E' probabile, ipotizzano gli autori, che ciò si sia verificato a causa della lunga durata di malattia e dei criteri di remissione clinica forse troppo ristretti. In secondo luogo, il ripristino del trattamento interrotto con CZM a seguito del raggiungimento dello stato di remissione clinica è stato effettuato “in aperto”. E' tuttavia improbabile che, nel corso della fase di ripresa del trattamento ci si sia trovati di fronte ad un effetto placebo in quanto l'attività di malattia è aumentata alla sospensione del trattamento non solo nel gruppo trattato con CZM ma anche nel gruppo di controllo, trattato solo con DMARDs non biologici.
Nel complesso, comunque, i risultati dello studio mostrano come l'add-on di CZM ai DMARDs non biologici sia un trattamento efficace e sicuro nei pazienti affetti da AR con attività di malattia prevalentemente moderata, consentendo di raggiungere la remissione, o comunque una bassa attività di malattia, nella maggior parte di questi.
La necessità di non sospendere il trattamento biologico dopo raggiungimento della condizione di remissione clinica di malattia, suggerisce, invece, come l'obiettivo del raggiungimento della ridotta attività di malattia sia comunque da perseguire in luogo della remissione in pazienti con malattia conclamata, in quanto in questi pazienti,”...l'aggiunta di CZM non solo determina un miglioramento dello stato clinico ma è in grado di prevenire anche un deterioramento della malattia attraverso l'inibizione della progressione dell'attività di malattia verso uno stato più elevato. Ciò è in linea con osservazioni secondo le quali i pazienti con AR iniziale e attività di malattia moderata persistente vadano incontro a deterioramento funzionale (2) – concludono gli autori ”
Dunque, i pazienti affetti da AR con attività di malattia ridotta-moderata costituiscono una fetta rilevante della popolazione di pazienti da trattare con farmaci anti-TNF-alfa.
1. Smolen JS et al. Certolizumab pegol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):843-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204632. Epub 2014 Jan 15.
Leggi
2. Conaghan PG et al. Persistently moderate DAS-28 is not benign: loss of function occurs in early RA despite step-up DMARD therapy. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1894–9.
Leggi
3. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509
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