Terapia
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Gian Domenico Sebastiani
Gli Autori di uno studio recentemente pubblicato su Ann Rheum Dis passano in rassegna le nuove strategie terapeutiche per il trattamento farmacologico del Lupus Eritematoso Sistemico (LES). Negli ultimi anni, infatti, la prognosi della malattia è radicalmente migliorata, e la mortalità a 5 e 10 anni si è notevolmente ridotta. Questi risultati sono il frutto di diagnosi più precoci e terapie più efficaci rispetto al passato. Tuttavia, nonostante l'indiscutibile efficacia, alcuni farmaci, quali la ciclofosfamide, sono gravati da una notevole tossicità e da una maggiore morbilità per infezioni e neoplasie. L'obiettivo della ricerca è sviluppare terapie che controllano la risposta immunitaria patologica senza causare effetti tossici di rilievo. Sebbene l'eziopatogenesi del LES sia multifattoriale, con il coinvolgimento di fattori genetici, ambientali ed ormonali, è possibile identificare nelle anomalie del linfocita B il denominatore comune delle alterazioni immunopatologiche caratteristiche della malattia.
Tutti i farmaci impiegati comunemente nella terapia del LES, infatti, hanno un generico effetto inibitorio sui linfociti B, parte dell'azione immunosoppressiva generica. Farmaci con effetto inibitorio selettivo sui linfociti B potrebbero risultare molto meno tossici rispetto alle terapie convenzionali.
Si possono ipotizzare numerosi modelli di inibizione dei linfociti B: anticorpi monoclonali diretti contro molecole di superficie tipiche dei linfociti B; anticorpi monoclonali contro molecole coinvolte nel segnale costimolatorio; anticorpi monoclonali contro citochine che hanno la funzione di attivare i B; molecole in grado di interferire con il segnale costimolatorio; molecole in grado di interagire con le Ig di membrana dei linfociti B.
Molecole di superficie dei linfociti B
Epratuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro CD22. Questa è una molecola di adesione localizzata sulla superficie dei B, con funzione inibitoria del B cell receptor. Ad oggi, è stato effettuato un solo studio sull'Epratuzumab nel LES. Si tratta di uno studio in aperto di fase II in cui il farmaco veniva usato al dosaggio di 360 mg/m2 ogni due settimane per 4 infusioni in pazienti con LES moderatamente attivo. L'efficacia, valutata con il BILAG, era buona, ed il farmaco era ben tollerato. Attualmente sono in corso ulteriori studi di fase III.
Un altro possibile bersaglio terapeutico è CD20, molecola di superficie dei B con funzione non ancora ben chiara. Attualmente sono disponibili due farmaci anti-CD20, Rituximab e Ocrelizumab. Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino largamente usato nella terapia dei linfomi non-Hodgkin e dell'artrite reumatoide. La terapia endovenosa con Rituximab è in grado di ridurre il numero dei linfociti B nel sangue periferico, risparmiando le cellule staminali del midollo e le plasmacellule, in quanto non esprimono CD20 sulla membrana cellulare. L'effetto sui B si può esercitare attraverso la citotossicità cellulare anticorpo-mediata, la citotossicità mediata dal complemento, l'apoptosi o la capacità del linfocita B di rispondere agli antigeni. Rituximab è stato valutato in numerosi trials non controllati in aperto di fase I/II, che hanno coinvolto pazienti con LES da moderato a severo e pazienti con nefropatia lupica. Nella maggior parte dei pazienti trattati si verificava una marcata deplezione dei linfociti B periferici, di durata variabile dai 3 ai 12 mesi, parallelamente ad una buona efficacia clinica sia sull'attività di malattia, che sulle manifestazioni renali e neurologiche.
Numerosi studi suggeriscono inoltre che Rituximab, in monoterapia o in associazione alla ciclofosfamide, è efficace nel LES resistente alle terapie convenzionali. Attualmente sono in corso trials randomizzati e controllati allo scopo di confermare la validità del farmaco nel LES. I rilsultati disponibili finora suggeriscono inoltre che Rituximab è ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti sono lievi reazioni all'infusione, più raramente reazioni gravi in pazienti con anticorpi anti-farmaco.
Il problema degli anticorpi anti-farmaco potrebbe essere superato con l'uso di Ocrelizumab, anticorpo monoclonale anti-CD20 umanizzato, in cui la porzione murina è ridotta rispetto a Rituximab. In alcuni casi di LES trattati con Rituximab, inoltre, si sono verificate infezioni gravi, specie nei pazienti con importanti comorbidità e in trattamento contemporaneo con altri immunosoppressori. Sono stati inoltre segnalati due casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la cui relazione con Rituximab è dubbia, in quanto questa patologia è stata riscontrata anche in pazienti affetti da LES che erano immunosoppressi ma non erano stati trattati con Rituximab.
Molecole costimolatorie nell'interazione B-T
Il CD40 ligando è una molecola di membrana dei linfociti T che interagisce con il CD40 presente nei linfociti B. L'interazione ha come conseguenza la proliferazione e l'attivazione dei B, e lo switch dell'isotipo anticorpale. Nei pazienti con LES, la terapia con l'anticorpo monoclonale anti-CD40L hu5c8 provoca una marcata riduzione delle cellule B che producono gli anticorpi anti-DNA. Tuttavia, lo sviluppo di anticorpi monoclonali anti-CD40 è stato interrotto a causa degli effetti indesiderati.
I trial di fase I/II che prevedevano l'impiego nel LES dell'anticorpo monoclonale anti-CD40L umanizzato BG9588 sono stati prematuramente interrotti a causa dell'elevata incidenza di eventi tromboembolici, mentre uno studio di fase II con un differente anticorpo monoclonale anti-CD40L (IDEC-131) ha rilevato l'inefficacia di questo farmaco.
Un altro pattern costimolatorio coinvolge CD28 o CTLA4 sulle cellule T e CD80/86 sui linfociti B.
Abatacept (CTLA4Ig) è una proteina di fusione solubile formata dal domain extracellulare di CTLA4 legato alla porzione Fc di una IgG1. Abatacept si lega a CD80/86 bloccando il segnale costimolatorio mediato da CD28. Ciò porta ad annullare l'azione "helper" dei T sui B.
Abatacept è approvato per la terapia dell'artrite reumatoide, e sono in corso studi per valutare l'azione del farmaco anche nel LES, in associazione alla ciclofosfamide.
Citochine con funzione stimolatoria dei B
Belimumab è un anticorpo monoclonale anti-BAFF (Blys). BAFF (B cell activating factor), anche denominato Blys (B lymphocyte stimulator) è una citochina con effetto stimolatorio dei B, in grado di incrementare la sopravvivenza di queste cellule. I tre recettori di BAFF sono espressi prevalentemente dai linfociti B.
Nei trials sclinici finora condotti, comprendenti studi controllati in doppio cieco, Belimumab si è dimostrato ben tollerato e abbastanza efficace nel ridurre l'attività del LES, valuatata tramite il SELENA-SLEDAI.
Molecole che inducono la tolleranza
Abetimus è una molecola formata da quattro oligodeossinucleotidi a doppia elica uniti ad un carrier inerte, in grado di interagire con gli anticorpi anti-dsDNA. Nei pazienti con LES Abetimus riduce gli anticorpi anti-dsDNA, mentre nel topo è in grado di ridurre il numero dei linfociti B che producono anticorpi anti-dsDNA. Abetimus è stato finora valutato in vari trials clinici, per un totale di circa 600-700 casi di LES, con risultati promettenti.
Sono inoltre al vaglio vari peptidi che hanno come target autoanticorpi patogeni, tra cui Edratide, che è stato sintetizzato sulla base della complementarity-determining region di un anticorpo monoclonale umano anti-DNA. Edratide nell'animale di laboratorio è in grado di ridurre la concentrazione degli anticorpi anti-dsDNA e di prevenire le manifestazioni cliniche del LES. Attualmente è in corso un trial controllato di fase II in pazienti con LES moderatamente attivo.
Conclusioni
Le ricerche sui meccanismi patogenetici del LES attribuiscono alle disfunzioni del linfocita B un ruolo centrale nella malattia. Per questo motivo è razionale ipotizzare che gli approcci terapeutici che hanno come target diretto o indiretto il linfocita B possono essere efficaci nel LES. In questo articolo vengono analizzati gli studi finora condotti sui farmaci che hanno come target l'inibizione del linfocita B nel LES. La specificità della terapia anti-linfocita B offre l'opportunità di trattare il LES efficacemente e con minori effetti tossici rispetto agli immunosoppressori aspecifici. I risultati emersi ad oggi indicano che questo approccio è promettente, tuttavia sono necessari studi ulteriori per rispondere alle numerose questioni tuttora aperte. Driver CB, Ishimori M, Weisman MH. The B cell in systemic lupus erythaematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis. 2008;67:1374-81.
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Nuove strategie terapeutiche per la cura del Lupus
Gli Autori di uno studio recentemente pubblicato su Ann Rheum Dis passano in rassegna le nuove strategie terapeutiche per il trattamento farmacologico del Lupus Eritematoso Sistemico (LES). Negli ultimi anni, infatti, la prognosi della malattia è radicalmente migliorata, e la mortalità a 5 e 10 anni si è notevolmente ridotta. Questi risultati sono il frutto di diagnosi più precoci e terapie più efficaci rispetto al passato. Tuttavia, nonostante l'indiscutibile efficacia, alcuni farmaci, quali la ciclofosfamide, sono gravati da una notevole tossicità e da una maggiore morbilità per infezioni e neoplasie. L'obiettivo della ricerca è sviluppare terapie che controllano la risposta immunitaria patologica senza causare effetti tossici di rilievo. Sebbene l'eziopatogenesi del LES sia multifattoriale, con il coinvolgimento di fattori genetici, ambientali ed ormonali, è possibile identificare nelle anomalie del linfocita B il denominatore comune delle alterazioni immunopatologiche caratteristiche della malattia.
Tutti i farmaci impiegati comunemente nella terapia del LES, infatti, hanno un generico effetto inibitorio sui linfociti B, parte dell'azione immunosoppressiva generica. Farmaci con effetto inibitorio selettivo sui linfociti B potrebbero risultare molto meno tossici rispetto alle terapie convenzionali.
Si possono ipotizzare numerosi modelli di inibizione dei linfociti B: anticorpi monoclonali diretti contro molecole di superficie tipiche dei linfociti B; anticorpi monoclonali contro molecole coinvolte nel segnale costimolatorio; anticorpi monoclonali contro citochine che hanno la funzione di attivare i B; molecole in grado di interferire con il segnale costimolatorio; molecole in grado di interagire con le Ig di membrana dei linfociti B.
Molecole di superficie dei linfociti B
Epratuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro CD22. Questa è una molecola di adesione localizzata sulla superficie dei B, con funzione inibitoria del B cell receptor. Ad oggi, è stato effettuato un solo studio sull'Epratuzumab nel LES. Si tratta di uno studio in aperto di fase II in cui il farmaco veniva usato al dosaggio di 360 mg/m2 ogni due settimane per 4 infusioni in pazienti con LES moderatamente attivo. L'efficacia, valutata con il BILAG, era buona, ed il farmaco era ben tollerato. Attualmente sono in corso ulteriori studi di fase III.
Un altro possibile bersaglio terapeutico è CD20, molecola di superficie dei B con funzione non ancora ben chiara. Attualmente sono disponibili due farmaci anti-CD20, Rituximab e Ocrelizumab. Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano-murino largamente usato nella terapia dei linfomi non-Hodgkin e dell'artrite reumatoide. La terapia endovenosa con Rituximab è in grado di ridurre il numero dei linfociti B nel sangue periferico, risparmiando le cellule staminali del midollo e le plasmacellule, in quanto non esprimono CD20 sulla membrana cellulare. L'effetto sui B si può esercitare attraverso la citotossicità cellulare anticorpo-mediata, la citotossicità mediata dal complemento, l'apoptosi o la capacità del linfocita B di rispondere agli antigeni. Rituximab è stato valutato in numerosi trials non controllati in aperto di fase I/II, che hanno coinvolto pazienti con LES da moderato a severo e pazienti con nefropatia lupica. Nella maggior parte dei pazienti trattati si verificava una marcata deplezione dei linfociti B periferici, di durata variabile dai 3 ai 12 mesi, parallelamente ad una buona efficacia clinica sia sull'attività di malattia, che sulle manifestazioni renali e neurologiche.
Numerosi studi suggeriscono inoltre che Rituximab, in monoterapia o in associazione alla ciclofosfamide, è efficace nel LES resistente alle terapie convenzionali. Attualmente sono in corso trials randomizzati e controllati allo scopo di confermare la validità del farmaco nel LES. I rilsultati disponibili finora suggeriscono inoltre che Rituximab è ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti sono lievi reazioni all'infusione, più raramente reazioni gravi in pazienti con anticorpi anti-farmaco.
Il problema degli anticorpi anti-farmaco potrebbe essere superato con l'uso di Ocrelizumab, anticorpo monoclonale anti-CD20 umanizzato, in cui la porzione murina è ridotta rispetto a Rituximab. In alcuni casi di LES trattati con Rituximab, inoltre, si sono verificate infezioni gravi, specie nei pazienti con importanti comorbidità e in trattamento contemporaneo con altri immunosoppressori. Sono stati inoltre segnalati due casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la cui relazione con Rituximab è dubbia, in quanto questa patologia è stata riscontrata anche in pazienti affetti da LES che erano immunosoppressi ma non erano stati trattati con Rituximab.
Molecole costimolatorie nell'interazione B-T
Il CD40 ligando è una molecola di membrana dei linfociti T che interagisce con il CD40 presente nei linfociti B. L'interazione ha come conseguenza la proliferazione e l'attivazione dei B, e lo switch dell'isotipo anticorpale. Nei pazienti con LES, la terapia con l'anticorpo monoclonale anti-CD40L hu5c8 provoca una marcata riduzione delle cellule B che producono gli anticorpi anti-DNA. Tuttavia, lo sviluppo di anticorpi monoclonali anti-CD40 è stato interrotto a causa degli effetti indesiderati.
I trial di fase I/II che prevedevano l'impiego nel LES dell'anticorpo monoclonale anti-CD40L umanizzato BG9588 sono stati prematuramente interrotti a causa dell'elevata incidenza di eventi tromboembolici, mentre uno studio di fase II con un differente anticorpo monoclonale anti-CD40L (IDEC-131) ha rilevato l'inefficacia di questo farmaco.
Un altro pattern costimolatorio coinvolge CD28 o CTLA4 sulle cellule T e CD80/86 sui linfociti B.
Abatacept (CTLA4Ig) è una proteina di fusione solubile formata dal domain extracellulare di CTLA4 legato alla porzione Fc di una IgG1. Abatacept si lega a CD80/86 bloccando il segnale costimolatorio mediato da CD28. Ciò porta ad annullare l'azione "helper" dei T sui B.
Abatacept è approvato per la terapia dell'artrite reumatoide, e sono in corso studi per valutare l'azione del farmaco anche nel LES, in associazione alla ciclofosfamide.
Citochine con funzione stimolatoria dei B
Belimumab è un anticorpo monoclonale anti-BAFF (Blys). BAFF (B cell activating factor), anche denominato Blys (B lymphocyte stimulator) è una citochina con effetto stimolatorio dei B, in grado di incrementare la sopravvivenza di queste cellule. I tre recettori di BAFF sono espressi prevalentemente dai linfociti B.
Nei trials sclinici finora condotti, comprendenti studi controllati in doppio cieco, Belimumab si è dimostrato ben tollerato e abbastanza efficace nel ridurre l'attività del LES, valuatata tramite il SELENA-SLEDAI.
Molecole che inducono la tolleranza
Abetimus è una molecola formata da quattro oligodeossinucleotidi a doppia elica uniti ad un carrier inerte, in grado di interagire con gli anticorpi anti-dsDNA. Nei pazienti con LES Abetimus riduce gli anticorpi anti-dsDNA, mentre nel topo è in grado di ridurre il numero dei linfociti B che producono anticorpi anti-dsDNA. Abetimus è stato finora valutato in vari trials clinici, per un totale di circa 600-700 casi di LES, con risultati promettenti.
Sono inoltre al vaglio vari peptidi che hanno come target autoanticorpi patogeni, tra cui Edratide, che è stato sintetizzato sulla base della complementarity-determining region di un anticorpo monoclonale umano anti-DNA. Edratide nell'animale di laboratorio è in grado di ridurre la concentrazione degli anticorpi anti-dsDNA e di prevenire le manifestazioni cliniche del LES. Attualmente è in corso un trial controllato di fase II in pazienti con LES moderatamente attivo.
Conclusioni
Le ricerche sui meccanismi patogenetici del LES attribuiscono alle disfunzioni del linfocita B un ruolo centrale nella malattia. Per questo motivo è razionale ipotizzare che gli approcci terapeutici che hanno come target diretto o indiretto il linfocita B possono essere efficaci nel LES. In questo articolo vengono analizzati gli studi finora condotti sui farmaci che hanno come target l'inibizione del linfocita B nel LES. La specificità della terapia anti-linfocita B offre l'opportunità di trattare il LES efficacemente e con minori effetti tossici rispetto agli immunosoppressori aspecifici. I risultati emersi ad oggi indicano che questo approccio è promettente, tuttavia sono necessari studi ulteriori per rispondere alle numerose questioni tuttora aperte. Driver CB, Ishimori M, Weisman MH. The B cell in systemic lupus erythaematosus: a rational target for more effective therapy. Ann Rheum Dis. 2008;67:1374-81.
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