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Artrite reumatoide, l'utilizzo di marker patobiologici sinoviali pu˛ migliorare sia la classificazione di malattia che la terapia?

La capacità di perfezionare i criteri di classificazione clinica iniziali attraverso l’utilizzo di marker patobiologici sinoviali potrebbe essere di aiuto per predire gli outcome di malattia e stratificare l’intervento terapeutico nei pazienti che ne hanno maggiormente bisogno. Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su ARD, che sembra suffragare la necessità di cambiare gli algoritmi terapeutici in essere e di iniziare il trattamento con farmaci biologici sin dall’insorgenza di malattia nei pazienti con prognosi sfavorevole di malattia.

Razionale dello studio
Per quanto la diagnosi precoce e il trattamento dell’artrite reumatoide (AR), resi possibili dall’introduzione dei criteri congiunti ACR/EULAR, abbia garantito migliori outcome di malattia, il loro impiego ha portato anche alla diagnosi di pazienti con forme più eterogenee e lievi di malattia, spiegano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro.

Di qui l’importanza di studiare dei modi per consentire l’identificazione di pazienti a rischio elevato e di anticipare i tempi del ricorso a modalità più aggressive di trattamento nei pazienti con probabilità maggiore di andare incontro a progressione accelerata del danno strutturale.

Il nuovo studio si è proposto di valutare se l’utilizzo di alcuni marker patobiologici sinoviali (cellulari e molecolari) potesse essere in grado di migliorare la classificazione clinica e gli algoritmi prognostici con l’artrite infiammatoria all’esordio e di identificare i predittori d’impiego appropriato di farmaci biologici.

A tal scopo, i ricercatori hanno reclutato 200 pazienti con artrite infiammatoria all’esordio (sintomatologia riferita da meno di un anno), naive al trattamento con DMARDcs e steroidi. I pazienti provenivano da una coorte britannica di pazienti con artrite all’esordio (PEAC: Pathobiology of Early Arthritis Cohort), classificati in base ai criteri RA1987 ACR o in base ai criteri di artrite indifferenziata (UA).

I pazienti del gruppo UA sono stati ulteriormente classificati in base ai criteri RA2010 ACR/EULAR per l’AR. Tale operazione ha portato alla creazione di 3 gruppi di studio: 1) pazienti RA1987 (rientranti sia nella classificazione RA1987 che RA2010: RA1987+/RA2010+); 2) pazienti RA2019 (non rientranti nella classificazione RA1987: RA1987-/RA2010+); 3) pazienti con UA (RA1987-/RA2010-).

I ricercatori hanno effettuato biopsie minimamente invasive del tessuto sinoviale sotto guida ecografica. Il tessuto in questione è stato debitamente processato per la successiva caratterizzazione immunoistochimica (IHC) e molecolare: nello specifico, è stata condotta un’analisi di campioni tissutali per la presenza di marker macrofagici, delle plasmacellule e delle cellule B e T, nonché un’analisi IHC finalizzata alla classificazione patobiologica (diffuso-mieloide, linfo-mieloide o pauci-immune) e un’analisi del profilo di espressione genica.

Risultati principali
Sul totale dei 200 pazienti reclutati, 128 (pari al 64%) sono stati classificati con RA1987, 25 (12,5%) come RA2010 e 47 (23,5%) come UA.

Per quanto non siano state documentate differenze significative tra gruppi in termini di durata di malattia, età media o livelli di VES, dallo studio è emerso che i pazienti RA1987 mostravano livelli significativamente più elevati di attività di malattia (espressi con il punteggio DAS28), di fattore reumatoide (RF), di proteina reattiva C, anticorpi ACPA, conta articolazioni tumefatte e dolenti e punteggio VAS dolore.

Rispetto al Gruppo di pazienti RA2010 e UA, il gruppo RA1987 presentava anche una proporzione significativamente maggiore di pazienti con sieropositività a RF e agli ACPA.

Ad un anno dall’inizio dello studio è emerso una percentuale significativamente più ampia di pazienti RA1987 necessitava del ricorso ai farmaci biologici rispetto a quanto osservato nei pazienti dei gruppi RA2010 e UA (27,82% vs. 20,83% vs. 10,63%; p<0,001); inoltre il fenotipo patobiologico linfo-mieloide è risultato significativamente associato (rispetto a quello diffuso-mieloide i pauci-immune) alla necessità di ricorrere ai farmaci biologici ad un anno (57% vs. 21% vs. 21%; p=0,02).

A questo punto, i ricercatori hanno creato un modello di predizione clinica della necessità di ricorrere ai farmaci biologici: ebbene, la performance di questo modello predittivo è migliorata a seguito dell’integrazione dei marker patobiologici sinoviali sopra indicati, passando dal 78,8% all’89%-90%.

Il messaggio dello studio e le implicazioni future
Lo studio ha analizzato la coorte di pazienti con artrite infiammatoria all’esordio ad oggi più ampia tra quelle esistenti (200 pazienti) e, attraverso una dettagliata caratterizzazione cellulare e molecolare sinoviale, ha ottimizzato i criteri di classificazione congiunti (ACR/EULAR) di malattia esistenti. Inoltre, gli autori di questo lavoro hanno identificato alcuni marker patobiologici sinoviali associati con il fenotipo patobiologico linfo-mieloide e con la necessità di ricorrere ai farmaci biologici ad un anno, suffragando osservazioni precedenti pubblicate che suggeriscono come questi pazienti siano affetti da una forma di malattia più aggressiva e con peggior outcome radiografico.

Degna di nota è l’osservazione che tali scoperte sono risultate indipendenti dal tempo alla diagnosi (entro i primi 12 mesi dall’inizio della sintomatologia), suggerendo che l’ampiezza della “finestra di opportunità” è superiore a 6 mesi che una precoce stratificazione delle terapie con farmaci biologici in base a diversi sottotipi patobiologici sinoviali associati a cattiva prognosi potrebbe migliorare l’outcome di questi pazienti.
Inoltre, l’integrazione dei marker patobiologici sinoviali all’interno di un modello di regressione logistica ha migliorato l’accuratezza predittiva del ricorso ai farmaci biologici. Pertanto, lo studio suffraga l’idea che il ricorso a questi farmaci debba avvenire al più presto nei pazienti con prognosi sfavorevole.

Nicola Casella  

Bibliografia
Lliso-Ribera G, Humby F, Lewis M, et al. Synovial tissue signatures enhance clinical classification and prognostic/treatment response algorithms in early inflammatory arthritis and predict requirement for subsequent biological therapy: results from the pathobiology of early arthritis cohort (PEAC). Ann Rheum Dis. 2019;78(12):1642–1652.
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