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Storia familiare di artrite reumatoide e positivitÓ agli anticorpi anti-citrullina: esiste un ruolo specifico dell'etÓ?

In individui non affetti da artrite reumatoide (AR), l’aumento dell’età si associa con la positività agli anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPA), sia IgG che IgA. Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su the Journal of Rheumatology che, pertanto, suggeriscono l’opportunità di tenere in considerazione il fattore dell’età anagrafica nell’interpretazione della positività agli ACPA.

Razionale e obiettivi dello studio
Gli ACPA giocano, notoriamente, un ruolo importante nella patogenesi dell’AR e possono essere identificati alcuni anni prima dell’insorgenza di artrite infiammatoria durante un periodo preclinico di presenza di fenomeni auto-immunitari.

La comprensione, pertanto, delle ragioni per le quali gli ACPA si sviluppano anche in individui non affetti da AR può rivelarsi utile per definire meglio la catena di eventi patogenetici che portano alla malattia.

Ad oggi, i saggi utilizzati in laboratorio per determinare la presenza di ACPA (saggi CCP), sono in grado di individuare la sola presenza di IgG ACPA (CCP2, CCP3) oppure la presenza di IgG-ACPA e IgA-ACPA mediante il saggio CCP3.1, sviluppato per migliorare la sensitività nella diagnosi precoce di AR.

Mentre le IgG-ACPA e le IgA-ACPA sono entrambe specifiche per predire l’insorgenza futura di AR, la loro presenza, però, si associa a differenti caratteristiche di malattia, a suggerire che diversi isotipi ACPA possono associarsi ad aspetti differenti della patogenesi di AR.

L’età è da tempo considerato uno dei fattori che potrebbero influenzare gli ACPA, in quanto è stato dimostrato che alcuni antoanticorpi sono associati all’avanzare degli anni e che la positività ACPA è più elevata nelle donne anziane non affette da AR.

Fino ad ora, però, non era stata esplorata l’ipotesi di un’influenza dell’età sugli ACPA isotipo-specifici.

Di qui il nuovo studio, che ha valutato la relazione esistente tra i livelli di IgA-ACPA e di IgG-ACPA e l’età anagrafica in individui non affetti da AR.

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha incluso individui non affetti da AR, includendo sia parenti di primo grado (FDR) di pazienti con AR (n=678) che soggetti affetti da osteoartrosi (OA; n=330).

I ricercatori hanno analizzato i livelli sierici  di ACPA e, limitatamente agli FDR, di IgA-ACPA e di IgG-ACPA.

Su 678 FDR, il 9,1% (n=62) è risultato positivo agli ACPA in toto, l’8,6% (n=58) alle IgA-ACPA e il 4,9% (n=33) alle IgG-ACPA. Su 330 partecipanti allo studio con OA, invece, 28 son risultati positivi agli ACPA in toto.
 
I ricercatori hanno anche osservato che, limitatamente agli FDR, l’età avanzata era significativamente associata con la positività agli ACPA in toto (OR=1,03 per anno) e alle IgA-ACPA (OR=1,05 per anno).

Al contrario, non è stata documentata l’esistenza di un’associazione tra l’età e la positività alle IgG-ACPA.

In tutti i partecipanti dello studio (FDR e pazienti con OA), la prevalenza di ACPA è cresciuta in modo significativo dopo i 50 anni. Dopo stratificazione dei dati in base al sesso di appartenenza, i ricercatori hanno osservato che la positività agli ACPA in toto era associata con l’età sia nel sesso maschile (OR=1,07) che in quello femminile (OR=1,03).

Limitando l’attenzione ai soli FDR, è emerso che la positività alle IgA-ACPA era associata anche all’aumento dell’età (OR=1,04). Dopo stratificazione dei dati in base al sesso di appartenenza, i ricercatori hanno osservato che la positività alle IgA-ACPA era associata all’età, indipendentemente dal sesso (OR=1,09 negli uomini; OR= 1,04 nelle donne).

Da ultimo, è stato osservato che gli FDR ultra-50enni avevano maggiori probabilità di essere positivi agli ACPA rispetto ai pazienti con OA di pari età (15,1% vs. 9,1%, rispettivamente; p=0,03).
 
Interpretazione dei risultati e prospettive future
Lo studio ha identificato l’esistenza di un’associazione significativa tra la positività agli ACPA e l’età anagrafica crescete in individui non affetti da AR; tale associazione sembra essere sostenuta, soprattutto, dalle IgA-ACPA.

Sia gli FDR che i pazienti con OA ultra50enni hanno mostrato un innalzamento della positività agli ACPA: tale associazione, però, è risultata più marcata negli FDR, a suggerire che altre componenti legate alla familiarità e all’ambiente potrebbero contribuire allo sviluppo di ACPA negli individui più anziani.

Lo studio, invece, a differenza dei precedenti, ha documentato l’esistenza di un’associazione significativa tra gli ACPA in toto e l’età anagrafica indipendentemente dal sesso di appartenenza, a suggerire che la prevalenza più elevata di questi autoanticorpi nei soggetti più anziani potrebbe essere attribuita in misura maggiore all’invecchiamento, piuttosto che ad un effetto ormonale specifico, legato al sesso femminile.

In conclusione, i risultati dello studio sottolineano l’importanza di considerare l’età nell’interpretazione dei livelli di ACPA in individui non affetti da artriti infiammatorie.

Tra i limiti metodologici del lavoro ammessi dagli stessi autori dello studio, si segnalano il disegno osservazionale e la mancanza della storia familiare di AR nei pazienti con OA, necessaria per confermare che l’età è responsabile dell’aumento della prevalenza di ACPA, indipendentemente dalla familiarità per l’artrite infiammatoria in questione.

“Da ultimo – concludono i ricercatori – sono necessari nuovi studi per valutare le associazioni tra l’età anagrafica e le IgA-ACPA, al fine di determinare gli epitopi specifici “bersaglio” degli ACPA negli individui più anziani e di stimare la performance della positività alle IgA-ACPA e IgG-ACPA, resa possibile dal saggio CCP3.1, in termini di predizione futura di AR in questi soggetti”.

Nicola Casella

Bibliografia
Berens HM et al. Anti-CCP3.1 and anti-CCP-IgA are associated with increasing age in individuals without rheumatoid arthritis. [published online April 15, 2019]. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.180897
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