Tali dati sono stati presentati a Madrid, in Spagna, nel corso del congresso annuale EULAR (European League Against Rheumatism).
Rispetto allo studio EMBLEM in doppio cieco, controllato vs placebo, della durata di 12 settimane, i dati provenienti dalla sua estensione a lungo termine, in aperto, non hanno identificato l'emersione di problemi relativi alla sicurezza di impiego e alla tollerabilità del trattamento. Inoltre, in relazione ai valori basali del trial EMBLEM, i dati degli outcomes secondari hanno indicato come l'efficacia di epratuzumab, misurata dalla riduzione dell'attività di malattia, si sia conservata per oltre due anni. I dati di outcome secondario hanno mostrato, infine, che, rispetto ai valori basali del trial EMBLEMTM, il trattamento per oltre due anni con epratuzumab è risultato associato a riduzioni dell'impiego di corticosteroidi nei pazienti in trattamento con dosaggi >7,5 mg/day.
Epratuzumab è un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD22 che agisce provocando una deplezione solo del 30% circa dei linfociti B. Tale deplezione parziale provoca la fosforilazione e l'internalizzazione della proteina di superficie CD22, innescando la trasmissione di segnali intracellulari che si traducono in alterazioni dell'espressione di molecole di adesione e in una modulazione del funzionamento dei linfociti B. Il farmaco è attualmente in corso di valutazione in studio clinici per il trattamento della SLE, una complessa malattia autoimmune sistemica.
"Nel trial EMBLEM, uno studio clinico dose-ranging di fase 2b, è stata osservata una riduzione dell'attività di malattia nei pazienti trattati con epratizumab - ha affermato il prof. Daniel J Wallace, Docente presso il Cedars-Sinai Medical Center in California (USA). - Questo studio in doppio cieco presentava un periodo di trattamento, controllato vs placebo, di durata relativamente breve (12 settimane) ed era pertanto importante accumulare dati a lungo termine sull'impiego di epratuzumab nel trattamento della SLE. L'estensione dello studio di fase 2b aggiunge nuovi dati in aperto relativi a due anni di trattamento con epratuzumab rispetto a quelli già disponibili dal trial randomizzato e controllato a 12 settimane".
Lo studio EMBLEM era stato allestito allo scopo di identificare un regime di dosaggio appropriato per epratuzumab. In questo studio, un totale di 227 pazienti con SLE di grado moderato-severo sono stati randomizzati al trattamento con:
- placebo
- epratuzumab in dose cumulativa di
o 200 mg (100 mg ogni due settimane)
o 800 mg (400 mg ogni due settimane)
o 2400 mg (600 mg ogni settimana)
o 2400 mg (1200 mg ogni due settimane)
o 3600 mg (1800 mg ogni due settimane)Nella fase di estensione in aperto, 203 pazienti di ciascun braccio di trattamento compreso nel trial EMBLEMTM sono stati trattati con 1200 mg di epratuzumab nel corso delle settimane 0 e 2 di cicli di trattamento della durata di 12 settimane.
Risultati relativi ad epratuzumab presentati nel corso di EULAR 2013
- Valutazione del profilo di sicurezza del trattamento a lungo termine con epratuzumab in pazienti con SLE di grado moderato-severo (1)
Le variabili relative alla sicurezza d''impiego sono state assunte come misure di outcome primario. Queste includevano la durata dell'esposizione al farmaco, la presenza di AEs, l'incidenza di reazioni da infusione e di infezioni. La mediana di esposizione ad epratuzumab calcolata su una mediana di 10 cicli di trattamento è stata pari a 845 giorni. In 29 pazienti (il 14,3% del campione) l'insorgenza di AEs ha determinato l'abbandono del trattamento. Gli AEs seri più comuni sono stati rappresentati da eventi di riacutizzazione della SLE (3,4%), nefrite lupica (2%) e colelitiasi sintomatica (1,5%). Le infezioni più comuni erano rappresentate da quelle a carico del tratto urinario (24,6%) e a carico del tratto respiratorio (23,2%). Non sono state documentate infezioni opportunistiche né pattern di infezioni specifiche serie o severe.
- Valutazione di efficacia a lungo termine di epratuzumab, misurata mediante riduzione dell'attività di malattia in pazienti con SLE di grado moderato-severo (2)
Le misure di outcome secondario nel trial EMBLEMTM includevano l'efficacia, misurata dalla riduzione dell'attività di malattia e valutata mediante alcuni indici quali il miglioramento dell'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group), i punteggi SLEDAI (SLE disease activity index) e PGA (Physician Global Assessment) e la risposta al trattamento, definita in base ad un endpoint combinato costituito dal miglioramento dell'indice BILAG senza peggioramento, in associazione al mancato peggioramento dei punteggi SLEDAI e PGA, rispetto al basale dello studio EMBLEMTM
La mediana del punteggio totale BILAG è stata pari a 25 al basale del trial EMBLEMTM e a 9 dopo 2 anni. Limitatamente all'inizio della fase di estensione dello studio la mediana di questo indice è stata pari a 14. Quanto al punteggio SLEDAI, la mediana è stata pari, rispettivamente, a 12 e a 4 all'inizio del trial e dopo due anni, mentre il punteggio osservato è stato pari a 10 all'inizio della fase di estensione. La mediana del punteggio PGA è stata pari a 50 al basale dello studio e a 17,5 dopo due anni, con un valore mediano pari a 31 limitatamente alla fase di estensione del trial. Infine, la proporzione di pazienti che ha soddisfatto l'endpoint combinato della risposta al trattamento è stata pari al 32,5% all'inizio della fase di estensione dello studio (n=203) e al 60,3% dopo 2 anni (n=116).
- Effetto dell'impiego a lungo termine di epratuzumab sull'utilizzo di corticosteroidi in pazienti con SLE di grado moderato-severo (1)
Le dosi di corticosteroidi sono state monitorate nel corso della fase di estensione del trial EMBLEMTM e sono state considerate come una misura di outcome secondario.
La dose mediana di corticosteroidi al basale dello studio EMBLEMTM e all'inizio della fase di estensione era pari a 10 mg/die. Dopo 116 settimane, questa si è ridotta a 5 mg/die (n=112). I dati hanno indicato che un trattamento di durata superiore ai 2 anni con epratuzumab è risultato associato ad una riduzione dell'impiego di corticosteroidi in pazienti in terapia con dosi di farmaco >7,5 mg/die, con un incremento corrispondente della proporzione di pazienti assoggettati a dosi più basse di corticosteroidi o con assenza totale di trattamento.
La proporzione di pazienti necessitanti di dosi di corticosteroidi comprese tra 7,5 mg e 20 mg/die e >20 mg/die si è ridotta, rispettivamente, dal 49,8% al 10,8% nel primo caso e dal 33,9% all'8% nel secondo caso (percentuali calcolate sui valori a 116 settimane e al basale). Al contempo, è aumentata la proporzione di pazienti trattati con dosi di corticosteroidi comprese entro i 7,5 mg/die o non più soggetti a trattamento (rispettivamente dal 33,5% al 45,5% nel primo caso e dal 5,9% al 12,5% nel secondo).
- Valutazione dei parametri immunologici a seguito del trattamento a lungo termine con epratuzumab (3)
La mediana della conta assoluta di cellule B si è ridotta del 50% a 112 settimane, rispetto al basale del trial EMBLEMTM. L'espressione di CD22 sulle cellule B si è mantenuta bassa rispetto al basale del trial lungo tutta la fase di estensione dello studio. Non sono stati documentati trend consistenti di aumento relativi alla mediana delle conta delle cellule T, che, a 112 settimane, è rimasta simile al basale del trial, né sono state osservate differenze per le IgG o le IgA, i cui livelli si sono mantenuti nella norma. Lo studio ha documentato una leggera riduzione dei livelli delle IgM (-0.21 g/L a 112 settimane). A 48 settimane, è stata osservata una piccola correlazione tra il il tasso di miglioramento dell'indice BILAG e i livelli di cellule B. La moderata riduzione della conta di cellule B e la mancanza di correlazione suggeriscono un meccanismo d'azione per epratuzumab basato sulla modulazione delle cellule B piuttosto che sulla loro deplezione.
I risultati della fase di estensione dello studio EMBLEM, presentati nel corso dell'EULAR, vanno interpretati con cautela, in ragione del disegno in aperto e dall'assenza di un gruppo di controllo. Sono pertanto necessari ulteriori studi per confermare i risultati positivi fin qui ottenuti.
1. Wallace D., Ordi-Ros J., Neuwelt M. et al. Epratuzumab: sustained safety profile and effect on corticosteroid use on long-term treatment in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: Results from an open label, long-term extension study (SL0008). Presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 Congress. Abstract # THU0277
2. Gordon C., Clowse M., Houssiau F. et al. Epratuzumab maintains improvements in disease activity for over 2 years in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: results from an open-label long-term extension study (SL0008). Presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 Congress. Abstract # THU 0272
3. Strand V., Leszczynski P., Keiserman M. et al. Immunologic response to long-term epratuzumab treatment in SL0008, an open-label long-term extension study in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Presented at the European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 Congress. Abstract # THU 0286
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