Malattie reumatiche

Gonartrosi, alcuni benefici con un fattore di crescita dei fibroblasti ricombinante

In uno studio multicentrico proof of concept appena pubblicato online sulla rivista Arthritis & Rheumatology, l’utilizzo del fattore di crescita dei fibroblasti ricombinante umano 18 (rhFGF18, commercializzato da Merck Serono SA) ha mostrato di rallentare la perdita di cartilagine in alcune parti del ginocchio colpito da artrosi.

Questo fattore di crescita dei fibroblasti ricombinante si lega ai recettori del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3 (FGFR3) nella cartilagine e li attiva, stimolando la condrogenesi e la riparazione della cartilagine in vitro e in vivo.

Dopo 12 mesi, gli autori dello studio (coordinati da Stefan Lohmander, ortopedico dell’Università di Lund, in Svezia, e dell’Università di Odense, in Danimarca, nonché editor-in-chief della rivista Osteoarthritis and Cartilage) non hanno trovato alcuna differenza significativa nella perdita della cartilagine del compartimento femoro-tibiale mediale centrale (endpoint primario dello studio) tra i pazienti con gonartrosi trattati con placebo e quelli trattati con una qualsiasi delle tre dosi testate di rhFGF18.

Tuttavia, il trattamento con il fattore di crescita si è associato a una perdita di spessore della cartilagine femoro-tibiale totale e di quella laterale significativamente inferiore rispetto a quello con placebo. E non solo: il trattamento con rhFGF18, infatti, si è associato anche a una riduzione significativa e dose-dipendente del restringimento dello spazio articolare nel compartimento femoro-tibiale mediale laterale.

In un’intervista, Lohmander ha spiegato che nello sviluppo dell’osteoartrosi si ha un’interazione tra fattori "sistemici" e l'ambiente biomeccanico locale. In alcuni pazienti, l'ambiente biomeccanico locale può diventare più potente dei meccanismi di riparazione intrinseci dell’organismo, come pure degli eventuali tentativi farmacologici di migliorare la riparazione della cartilagine, come quello effettuato dal suo gruppo con rhFGF18.

Nell’introduzione del lavoro, gli autori ricordano che al momento non ci sono farmaci approvati in grado di agire sulla struttura articolare nell’artrosi del ginocchio. Finora, la maggior parte degli sforzi della ricerca si era concentrata sui farmaci in grado di inibire la degenerazione della cartilagine articolare.

Lohmander e i suoi colleghi hanno quindi provato una strategia alternativa: cercare di stimolare la produzione di cartilagine al fine di mantenere l’integrità della struttura articolare.

Per raggiungere l’obiettivo, hanno effettuato uno studio randomizzato, controllato e in doppio cieco su 192 pazienti (arruolati in 30 centri europei e americani) con gonartrosi sintomatica, di cui 180 hanno completato lo studio e 168 sono stati oggetto delle analisi di efficacia.

I criteri di inclusione erano un’età superiore ai 40 anni, gonartrosi femoro-tibiale primaria documentata da almeno 6 mesi secondo i criteri dell’American College of Rheumatology, malattia radiografica in stadio 2 o 3 secondo la classificazione di Kellgren-Lawrence, necessità di assumere farmaci analgesici e un punteggio totale dell’indice WOMAC compreso tra 24 e 72 (corrispondente a una sintomatologia da lieve a grave). I criteri di esclusione erano, invece, l’aver fatto infiltrazioni intrarticolari di steroidi o di un derivato dell'acido ialuronico nei 3 mesi precedenti l’inizio dello studio.

I ricercatori hanno valutato rhFGF18 prima come singola iniezione e quindi con un regime di somministrazioni multiple, valutando la sicurezza ad ogni somministrazione prima di passare a quella successiva. Le somministrazioni multiple sono consistite in due cicli di tre iniezioni intrarticolari settimanali da 10, 30 o 100 mcg, il primo al basale e il secondo dopo 3 mesi. I pazienti sono stati quindi seguiti fino alla settimana 52.

Gli endpoint primari di sicurezza erano gli eventi avversi locali e sistemici manifestatisi durante il trattamento, le reazioni infiammatorie acute e le alterazioni dei parametri di laboratorio, ma lo studio non ha evidenziato segnali preoccupanti in questo senso in nessuno dei diversi bracci di trattamento.

L’ipotesi di partenza era che in assenza di trattamento si sarebbe avuta una riduzione di 0,1 mm/anno dello spessore della cartilagine femoro-tibiale mediale centrale e che il trattamento con il fattore di crescita avrebbe potuto portare a una riduzione del 75% della perdita di cartilagine, che sarebbe stata quindi inferiore a 0,025 mm/anno, e lo studio aveva una potenza adeguata a rilevare questa riduzione.

Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano le variazioni dello spessore e del volume della cartilagine del compartimento femoro-tibiale totale e dei compartimenti mediale e laterale. Altri endpoint secondari erano le variazioni dell’ampiezza dello spazio articolare e l’intensità del dolore valutata con la scala WOMAC.

Lo spessore della cartilagine nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale è diminuito costantemente nel gruppo placebo e non è risultato influenzato in modo significativo da nessuna delle dosi testate di rhFGF18 dopo 6 mesi. La riduzione rispetto al basale dello spessore medio della cartilagine nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale è risultata, infatti, di 0,06 mm nel gruppo placebo, 0,03 mm nel gruppo trattato con rhFGF18 10 mg, 0,09 mm nel gruppo trattato con 30 mg e 0,01 mm nel gruppo trattato con 100 mg.

Dopo 12 mesi, invece, le riduzioni corrispondenti dello spessore della cartilagine femoro-tibiale mediale sono risultate pari a 0,11 mm con il placebo, 0,02 mm con 10 mcg, 0,11 mm con 30 mcg e 0,03 mm con 100 mcg di rhFGF18.

Invece, il trattamento con il fattore di crescita è risultato associato a una perdita di cartilagine significativamente inferiore rispetto a quello con placebo, nonché a un minor restringimento dello spazio articolare dose-dipendente per il compartimento femoro-tibiale totale e per quello laterale.

Dopo 12 mesi, il restringimento della rima articolare nel compartimento femoro-tibiale laterale è risultato di 0,04 mm con il placebo, 0,02 mm con 10 mg], 0.02 mm con 30 mg e 0,04 mm con 100 mcg di rhFGF18.

"Nel corso dello studio si è osservato un miglioramento dei sintomi in tutti i bracci di trattamento” ha detto Lohmander. Tuttavia, ha segnalato l’autore, la differenza tra il gruppo di controllo e quello trattato con la dose più alta del fattore di crescita dopo 12 mesi, sebbene statisticamente significativa, è risultata inferiore a quanto comunemente considerato clinicamente importante" ha detto Lohmander.

"Lo studio è stato ben progettato condotto in modo molto rigoroso" ha commentato Garry E. Gold della Stanford University . "L'effetto complessivamente positivo e l'effetto positivo nel comparto laterale sono promettenti, mentre l’assenza di effetto nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale non è sorprendente, perché l’artrosi è una malattia regionale ed eterogenea e i suoi effetti potrebbero non essere limitati a una piccola area del ginocchio. L'effetto complessivo, a mio parere, è più importante dell’assenza di variazioni nel compartimento femoro-tibiale mediale centrale" ha aggiunto l’ortopedico, che non era tra gli autori del lavoro.

"Una delle cose che abbiamo imparato attraverso questo studio è che è possibile utilizzare le valutazioni quantitative della cartilagine misurate con la risonanza magnetica come outcome per valutare le variazioni in aree diverse dell’articolazione. Ciò è importante per la progettazione dei prossimi studi” ha sottolineato Gold.

“Le variazioni osservate negli endpoint secondari in questo momento soni importanti per migliorare la comprensione e l’interpretazione dei risultati dello studio. Tuttavia, al momento, non è possibile valutare con certezza l’importanza clinica di tali variazioni strutturali” ha aggiunto l’esperto.

“I risultati dello studio suggeriscono che una modificazione della struttura del ginocchio artrosico dovrebbe essere possibile, ma sono necessari ulteriori studi per confermare i dati attuali" ha concluso Lohmander.

Attualmente è già in corso lo studio di fase II FORWARD in cui si stanno valutando sicurezza ed efficacia di diverse dosi di rhFGF18 in pazienti con osteoartrosi del ginocchio.

Alessandra Terzaghi

L. S. Lohmander, et al. Intra-articular Sprifermin (Recombinant Human Fibroblast Growth Factor 18) in Knee Osteoarthritis: Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Arthritis and Rehaumatology. Doi: 10.1002/art.38614.
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